La corriente del marcapasos (o I f , o I K f , también conocida como la corriente divertida ) es una corriente eléctrica en el corazón que fluye a través del canal HCN o el canal del marcapasos. Dichos canales son partes importantes del sistema de conducción eléctrica del corazón y forman un componente del marcapasos natural .
Descrito por primera vez a finales de la década de 1970 en las fibras de Purkinje y los miocitos sinoauriculares , el marcapasos cardíaco "corriente" (I f ) "divertida" se ha caracterizado ampliamente y se ha investigado su papel en el marcapasos cardíaco. [1] [2] [3] Entre las características inusuales que justificaron el nombre "gracioso" se encuentran la permeabilidad mixta de Na + y K + , la activación por hiperpolarización y una cinética muy lenta. [1]
Función
La corriente divertida está altamente expresada en regiones cardíacas espontáneamente activas, como el nodo sinoauricular (SAN, la región del marcapasos natural), el nodo auriculoventricular (AVN) y las fibras de Purkinje del tejido de conducción. La corriente divertida es una corriente mixta de sodio y potasio que se activa tras la hiperpolarización a voltajes en el rango diastólico (normalmente de −60 / −70 mV a −40 mV). Cuando, al final de un potencial de acción sinoauricular, la membrana se repolariza por debajo del umbral de I f (alrededor de −40 / −50 mV), la corriente divertida se activa y suministra la corriente de entrada, que es responsable de iniciar la fase de despolarización diastólica (DD ); por este mecanismo, la corriente divertida controla la tasa de actividad espontánea de los miocitos sinoauriculares y, por lo tanto, la frecuencia cardíaca. Otra característica inusual de I f es su activación dual por voltaje y por nucleótidos cíclicos. Las moléculas de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) se unen directamente a los canales f y aumentan su probabilidad de apertura. [4] La dependencia de cAMP es una propiedad fisiológica particularmente relevante, ya que subyace a la regulación autónoma de la frecuencia cardíaca dependiente de I f . La estimulación simpática eleva el nivel de moléculas de AMPc que se unen a los canales f y desplazan el rango de activación de I f a voltajes más positivos; este mecanismo conduce a un aumento de la corriente a voltajes diastólicos y, por lo tanto, a un aumento de la pendiente de DD y la aceleración de la frecuencia cardíaca. La estimulación parasimpática (que actúa para aumentar la probabilidad de que se abran los canales de potasio pero disminuye la probabilidad de que se abran los canales de calcio) disminuye la frecuencia cardíaca mediante la acción opuesta, es decir, desplazando la curva de activación de I f hacia voltajes más negativos. Cuando la acetilcolina (ACh) de liberación vagal se une a los receptores muscarínicos M2, lo que promueve la disociación de los complejos de la subunidad βγ, lo que lleva a la apertura directa del canal de K + rectificador interno (Girk / Kir) IKACh abierto por proteína G. [5]
Corrientes relacionadas
Una corriente similar, denominada I h (activada por hiperpolarización), también se ha descrito en diferentes tipos de neuronas donde tiene una variedad de funciones, incluida la contribución al control de la descarga rítmica, la regulación de la excitabilidad neuronal, la transducción sensorial, la plasticidad sináptica y más. [6]
Determinantes moleculares
Los determinantes moleculares de la corriente del marcapasos pertenecen al canal de HCN ( canal activado por nucleótidos cíclicos activados por hiperpolarización ), del que se conocen 4 isoformas (HCN1 a HCN4). Según su secuencia, los canales de HCN se clasifican como miembros de la superfamilia de canales de K + (Kv) y CNG activados por voltaje. [3] [7]
Significación clínica
Debido a su relevancia para la generación de actividad del marcapasos y la modulación de la frecuencia espontánea, los canales f son objetivos naturales de los fármacos destinados a controlar farmacológicamente la frecuencia cardíaca. Varios agentes denominados "agentes reductores de la frecuencia cardíaca" actúan inhibiendo específicamente la función del canal f. [3] La ivabradina es el inhibidor de I f más específico y selectivo y el único miembro de esta familia que ahora se comercializa para el tratamiento farmacológico de la angina estable crónica en pacientes con ritmo sinusal normal que tienen una contraindicación o intolerancia a los betabloqueantes. Estudios recientes también han indicado que la inhibición del canal divertido se puede utilizar para reducir la incidencia de resultados de enfermedad de las arterias coronarias en un subgrupo de pacientes con frecuencia cardíaca ≥ 70 lpm. [8]
Las enfermedades cardiovasculares representan una de las principales causas de mortalidad mundial, y recientemente se ha hecho más evidente la relevancia del componente genético en estas enfermedades. Se han informado alteraciones genéticas de los canales de HCN4 (el correlato molecular de los canales f sinoauriculares) junto con alteraciones del ritmo en humanos. Por ejemplo, una mutación hereditaria de un residuo muy conservado en el CNBD de la proteína HCN4 (S672R) se asocia con bradicardia sinusal hereditaria . [9] Los estudios in vitro indican que la mutación S672R causa un cambio hiperpolarizante de la curva de probabilidad abierta del canal HCN4 de aproximadamente 5 mV en heterocigosis, un efecto similar al cambio hiperpolarizante causado por la estimulación parasimpática y capaz de explicar una reducción de la corriente de entrada durante diástole y la velocidad espontánea más lenta resultante. [ cita requerida ]
Los marcapasos biológicos, generalmente concebidos como sustratos celulares capaces de inducir actividad espontánea en tejido silencioso, representan una herramienta potencial para superar las limitaciones de los marcapasos electrónicos . Una de las estrategias utilizadas para generar marcapasos biológicos implica el uso de células que expresan o están diseñadas de forma inherente para expresar canales divertidos. Se pueden usar diferentes tipos de células madre para este propósito. [7]
Ver también
Referencias
- ↑ a b Brown HF, DiFrancesco D, Noble SJ (julio de 1979). "¿Cómo acelera la adrenalina el corazón?". Naturaleza . 280 (5719): 235–6. doi : 10.1038 / 280235a0 . PMID 450140 .
- ^ DiFrancesco D, Ojeda C (noviembre de 1980). "Propiedades de la corriente si en el nodo sinoauricular del conejo en comparación con las de la corriente iK, en fibras de Purkinje" . La revista de fisiología . 308 : 353–67. doi : 10.1113 / jphysiol.1980.sp013475 . PMC 1274552 . PMID 6262501 .
- ^ a b c Baruscotti M, Bucchi A, Difrancesco D (julio de 2005). "Fisiología y farmacología de la corriente (" divertida ") del marcapasos cardíaco". Farmacología y terapéutica . 107 (1): 59–79. doi : 10.1016 / j.pharmthera.2005.01.005 . PMID 15963351 .
- ^ DiFrancesco D, Tortora P (mayo de 1991). "Activación directa de canales de marcapasos cardíaco por AMP cíclico intracelular". Naturaleza . 351 (6322): 145–7. doi : 10.1038 / 351145a0 . PMID 1709448 .
- ^ Mesirca P, Marger L, Toyoda F, Rizzetto R, Audoubert M, Dubel S, Torrente AG, Difrancesco ML, Muller JC, Leoni AL, Couette B, Nargeot J, Clapham DE, Wickman K, Mangoni ME (agosto de 2013). "El canal de K + regulado por proteína G, IKACh, es necesario para la regulación de la actividad del marcapasos y la recuperación de la frecuencia cardíaca en reposo después de la estimulación simpática" (PDF) . La Revista de Fisiología General . 142 (2): 113–26. doi : 10.1085 / jgp.201310996 . PMC 3727310 . PMID 23858001 .
- ^ DiFrancesco JC, DiFrancesco D (2015). "Canales iónicos de HCN disfuncionales en enfermedades neurológicas" . Fronteras en neurociencia celular . 6 : 174. doi : 10.3389 / fncel.2015.00071 . PMC 4354400 . PMID 25805968 .
- ^ a b Barbuti A, Baruscotti M, DiFrancesco D (marzo de 2007). "La corriente del marcapasos: de lo básico a las clínicas". Revista de electrofisiología cardiovascular . 18 (3): 342–7. doi : 10.1111 / j.1540-8167.2006.00736.x . PMID 17284289 .
- ^ Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Ferrari R (septiembre de 2008). "Ivabradina para pacientes con enfermedad arterial coronaria estable y disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (HERMOSO): un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo". Lancet . 372 (9641): 807–16. doi : 10.1016 / S0140-6736 (08) 61170-8 . PMID 18757088 .
- ^ Milanesi R, Baruscotti M, Gnecchi-Ruscone T, DiFrancesco D (enero de 2006). "Bradicardia sinusal familiar asociada a una mutación en el canal del marcapasos cardíaco". La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 354 (2): 151–7. doi : 10.1056 / NEJMoa052475 . PMID 16407510 .