Un nucleótido cíclico (cNMP) es un nucleótido de un solo fosfato con una disposición de enlaces cíclicos entre los grupos azúcar y fosfato. Como otros nucleótidos, los nucleótidos cíclicos se componen de tres grupos funcionales: un azúcar, una base nitrogenada y un solo grupo fosfato. Como puede verse en las imágenes de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) y monofosfato de guanosina cíclico (cGMP), la porción 'cíclica' consta de dos enlaces entre el grupo fosfato y los grupos hidroxilo 3 'y 5' del azúcar, muy a menudo un ribosa .
Su importancia biológica incluye una amplia gama de interacciones proteína - ligando . Se han identificado como mensajeros secundarios en la señalización tanto de hormonas como de canales iónicos en células eucariotas , así como compuestos efectores alostéricos de proteínas de unión al ADN en células procariotas . AMPc y cGMP son actualmente los nucleótidos cíclicos mejor documentados, sin embargo, existe evidencia de que cCMP ( citosina ) también está implicada en la mensajería celular eucariota. El papel del monofosfato de uridina cíclico (cUMP) es aún menos conocido.
El descubrimiento de nucleótidos cíclicos ha contribuido enormemente a la comprensión de los mecanismos de la quinasa y la fosfatasa , así como a la regulación de las proteínas en general. Aunque han pasado más de 50 años desde su descubrimiento inicial, continúa el interés por los nucleótidos cíclicos y su importancia bioquímica y fisiológica.
Historia
La comprensión del concepto de segundos mensajeros, y en particular el papel de los nucleótidos cíclicos y su capacidad para transmitir señales fisiológicas a una célula , tiene su origen en la investigación del metabolismo del glucógeno por Carl y Gerty Cori , por la que fueron galardonados con un Nobel. Premio en Fisiología o Medicina en 1947. [1] Una serie de descubrimientos incrementales pero importantes durante la década de 1950 se sumaron a su investigación, centrándose principalmente en la actividad de la glucógeno fosforilasa en el hígado de perro . La glucógeno fosforilasa cataliza el primer paso de la glucogenólisis , el proceso de descomponer el glucógeno en sus partes sustituyentes de glucosa . [2] Earl Sutherland investigó el efecto de las hormonas adrenalina y glucagón sobre la glucógeno fosforilasa, lo que le valió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1971. [1]
En 1956 Edwin Krebs y Edmond Fischer descubrieron que se requiere trifosfato de adenosina (ATP) para la conversión de glucógeno fosforilasa b en glucógeno fosforilasa a. Mientras investigaban la acción de la adrenalina sobre la glucogenólisis al año siguiente, Sutherland y Walter Wosilait informaron que se libera fosfato inorgánico cuando se inactiva la enzima fosforilasa hepática; pero cuando se activa incorpora un fosfato. [1] El "factor activo" que producían las hormonas [2] finalmente se purificó en 1958 y luego se identificó que contenía una ribosa , un fosfato y una adenina en proporciones iguales. Además, se demostró que este factor revertía a 5'-AMP cuando se inactivaba. [1]
Evgeny Fesenko, Stanislav Kolesnikov y Arkady Lyubarsky descubrieron en 1985 que el monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) puede iniciar la fotorrespuesta en las varillas . Poco después, Tadashi Nakamura y Geoffrey Gold informaron sobre el papel de cNMP en los canales iónicos cerrados de los cilios quimiosensibles de las neuronas sensoriales olfativas . En 1992, Lawrence Haynes y King-Wai Yau descubrieron el papel de cNMP en el canal de fotorreceptores cónicos dependiente de la luz dependiente de nucleótidos cíclicos . [3] A finales de la década, se comprendió la presencia de dos tipos de receptores intramembrana: Rs (que estimula la ciclasa ) y Ri (que inhibe la ciclasa). Wei-Jen Tang y James Hurley informaron en 1998 que la adenilil ciclasa, que sintetiza cAMP, está regulada no solo por hormonas y neurotransmisores , sino también por fosforilación , calcio , forskolina y proteínas de unión a nucleótidos de guanina ( proteínas G ). [2]
Química de las cNMP
Estructura
Los dos nucleótidos cíclicos mejor estudiados son el AMP cíclico (cAMP) y el GMP cíclico (cGMP), mientras que el CMP cíclico (cCMP) y el UMP cíclico (cUMP) son menos conocidos. cAMP es 3'5'-monofosfato de adenosina cíclico, cGMP es 3'5'-monofosfato de guanosina cíclico, cCMP es citidina 3 ', 5'-monofosfato y cUMP es uridina 2', 3'-fosfato cíclico. [4]
Cada nucleótido cíclico tiene tres componentes. Contiene una base nitrogenada (lo que significa que contiene nitrógeno): por ejemplo, adenina en cAMP y guanina en cGMP. También contiene un azúcar, específicamente la ribosa de cinco carbonos . Y finalmente, un nucleótido cíclico contiene un fosfato. Una purina de doble anillo es la base nitrogenada para cAMP y cGMP, mientras que la citosina, la timina y el uracilo tienen cada uno una base nitrogenada de un solo anillo ( pirimidina ).
Estos tres componentes están conectados de modo que la base nitrogenada se une al primer carbono de la ribosa (carbono 1 '), y el grupo fosfato se une al carbono 5' de la ribosa. Si bien todos los nucleótidos tienen esta estructura, el grupo fosfato hace una segunda conexión con el anillo de ribosa en el carbono 3 'en los nucleótidos cíclicos. Debido a que el grupo fosfato tiene dos enlaces separados al azúcar ribosa, forma un anillo cíclico. [5]
La convención de numeración de átomos se usa para identificar los carbonos y nitrógenos dentro de un nucleótido cíclico. En la pentosa, el carbono más cercano al grupo carbonilo está marcado como C-1. Cuando una pentosa está conectada a una base nitrogenada, la numeración de los átomos de carbono se distingue con una notación prima ('), que diferencia estos carbonos de la numeración de los átomos de la base nitrogenada. [6]
Por lo tanto, para cAMP, el monofosfato de adenosina cíclico 3'5' indica que un solo grupo fosfato forma una estructura cíclica con el grupo ribosa en sus carbonos 3 'y 5', mientras que el grupo ribosa también está unido a la adenosina (este enlace se entiende estar en la posición 1 'de la ribosa).
Bioquímica
Los nucleótidos cíclicos se encuentran tanto en células procariotas como eucariotas. El control de las concentraciones intracelulares se mantiene mediante una serie de reacciones enzimáticas que involucran a varias familias de proteínas. En los mamíferos de orden superior, las cNMP están presentes en muchos tipos de tejidos.
Síntesis y degradación
Los nucleótidos cíclicos se producen a partir de la reacción genérica NTP → cNMP + PP i , [7] donde N representa una base nitrogenada. La reacción es catalizada por nucleotidil ciclasas específicas, de modo que la producción de cAMP es catalizada por adenilil ciclasa y la producción de cGMP es catalizada por guanilil ciclasa . [2] La adenilil ciclasa se ha encontrado tanto en forma transmembrana como citosólica , que representa distintas clases de proteínas y diferentes fuentes de AMPc. [8]
Tanto el cAMP como el cGMP se degradan por hidrólisis del enlace fosfodiéster 3 ' , lo que da como resultado un 5' NMP. La degradación se lleva a cabo principalmente por una clase de enzimas conocidas como fosfodiesterasas (PDE). En las células de mamíferos, hay 11 familias de PDE conocidas con diferentes isoformas de cada proteína expresada en función de las necesidades reguladoras de la célula. Algunas fosfodiesterasas son específicas de cNMP, mientras que otras pueden hidrolizarse de manera inespecífica. [9] Sin embargo, las vías de degradación de cAMP y cGMP son mucho más conocidas que las de cCMP o cUMP. La identificación de PDE específicas para cCMP y cUMP no se ha establecido de manera tan exhaustiva. [10]
Enlace de destino
Los nucleótidos cíclicos se pueden encontrar en muchos tipos diferentes de células eucariotas, incluidos los bastones y conos de fotorreceptores, las células del músculo liso y las células del hígado . Las concentraciones celulares de nucleótidos cíclicos pueden ser muy bajas, en el rango de 10-7 M , porque el metabolismo y la función a menudo se localizan en partes particulares de la célula. [1] Un dominio de unión a nucleótidos cíclicos (CNB) altamente conservado está presente en todas las proteínas que se unen a las cNMP, independientemente de su función biológica. El dominio consta de una arquitectura de sándwich beta, con el bolsillo de unión de nucleótidos cíclicos entre las hojas beta . La unión de cNMP provoca un cambio conformacional que afecta la actividad de la proteína. [11] También hay datos que respaldan un efecto de unión sinérgica entre múltiples nucleótidos cíclicos, con cCMP que reduce la concentración efectiva (EC 50 ) de cAMP para la activación de la proteína quinasa A (PKA). [12]
Biología
Los nucleótidos cíclicos son parte integral de un sistema de comunicación que actúa dentro de las células. [1] Actúan como "segundos mensajeros" al transmitir las señales de muchos primeros mensajeros, como hormonas y neurotransmisores, a sus destinos fisiológicos. Los nucleótidos cíclicos participan en muchas respuestas fisiológicas, [13] que incluyen el acoplamiento receptor-efector, la regulación a la baja de la capacidad de respuesta al fármaco, las cascadas de proteína-quinasa y la transducción de señales transmembrana. [1]
Los nucleótidos cíclicos actúan como segundos mensajeros cuando los primeros mensajeros, que no pueden entrar en la célula, se unen a los receptores de la membrana celular. El receptor cambia de conformación y transmite una señal que activa una enzima en el interior de la membrana celular llamada adenilil ciclasa. Esto libera AMPc en el interior de la célula, donde estimula una proteína quinasa llamada proteína quinasa dependiente de AMP cíclico. Al fosforilar proteínas, la proteína quinasa dependiente de AMP cíclico altera la actividad de la proteína. El papel del AMPc en este proceso termina con la hidrólisis a AMP por la fosfodiesterasa. [2]
Nucleótido cíclico | Proteínas de unión conocidas | Vía / asociación biológica |
---|---|---|
acampar |
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cGMP |
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cCMP |
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|
Los nucleótidos cíclicos son adecuados para actuar como segundos mensajeros por varias razones. Su síntesis es energéticamente favorable y se derivan de componentes metabólicos comunes (ATP y GTP). Cuando se descomponen en AMP / GMP y fosfato inorgánico, estos componentes no son tóxicos. [13] Finalmente, los nucleótidos cíclicos se pueden distinguir de los nucleótidos no cíclicos porque son más pequeños y menos polares . [2]
Importancia biológica
La participación de los nucleótidos cíclicos en las funciones biológicas es variada, mientras que la comprensión de su papel continúa creciendo. Hay varios ejemplos de su influencia biológica. Están asociados con la memoria a corto y largo plazo. [19] También trabajan en el hígado para coordinar varias enzimas que controlan la glucosa en sangre y otros nutrientes . [20] En las bacterias , los nucleótidos cíclicos se unen a la proteína activadora del gen catabolito (CAP), que actúa para aumentar la actividad enzimática metabólica al aumentar la tasa de transcripción del ADN . [4] También facilitan la relajación de las células del músculo liso en el tejido vascular , [21] y activan los canales cíclicos de GNC en los fotorreceptores retinianos y las neuronas sensoriales olfativas . Además, potencialmente activan los canales cíclicos de GNC en: sensibilidad a la luz de la glándula pineal , neuronas sensoriales del órgano vomeronasal (que está involucrado en la detección de feromonas ), células receptoras del gusto , señalización celular en los espermatozoides , células epiteliales de las vías respiratorias , hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) - línea celular neuronal secretora y conducto colector medular interno renal . [3]
Entre los ejemplos de alteraciones de las vías de cNMP se incluyen: las mutaciones en los genes del canal de GNC están asociadas con la degeneración de la retina y con el daltonismo ; [3] y la sobreexpresión de adenilil ciclasa (sAC) citosólica o soluble se ha relacionado con el carcinoma de próstata humano . Se ha demostrado que la inhibición de sAC, o la eliminación por transfección por interferencia de ARN (ARNi) previene la proliferación de las células del carcinoma de próstata. La vía reguladora parece ser parte de la vía EPAC y no la vía PKA. [8]
Las fosfodiesterasas, los principales reguladores de la degradación de cNMP, a menudo son objetivos terapéuticos. La cafeína es un inhibidor de la PDE conocido, mientras que los medicamentos utilizados para el tratamiento de la disfunción eréctil como el sildenafil y el tadalafil también actúan inhibiendo la actividad de las fosfodiesterasas. [9]
Referencias
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enlaces externos
- Nucleótidos, + cíclicos en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .