Coeficiente de partición

Ración de concentraciones en una mezcla en equilibrio

No confundir con constante de distribución .

Se ha sugerido que el coeficiente de partición octanol-agua se fusione en este artículo. ( Discutir ) Propuesta desde marzo de 2021.

En las ciencias físicas , un coeficiente de partición ( P ) o coeficiente de distribución ( D ) es la relación de concentraciones de un compuesto en una mezcla de dos disolventes inmiscibles en equilibrio . Por tanto, esta relación es una comparación de las solubilidades del soluto en estos dos líquidos. El coeficiente de reparto generalmente se refiere a la relación de concentración de especies de compuesto no ionizadas , mientras que el coeficiente de distribución se refiere a la relación de concentración de todas las especies del compuesto (ionizado más no ionizado). ^[1]

En las ciencias químicas y farmacéuticas , ambas fases suelen ser disolventes . ^[2] Por lo general, uno de los disolventes es el agua, mientras que el segundo es hidrófobo , como el 1-octanol . ^[3] Por lo tanto, el coeficiente de partición mide qué tan hidrófila ("amante del agua") o hidrófoba ("temerosa del agua") es una sustancia química. Los coeficientes de partición son útiles para estimar la distribución de drogas dentro del cuerpo. Los fármacos hidrofóbicos con altos coeficientes de partición octanol-agua se distribuyen principalmente en áreas hidrofóbicas como las bicapas lipídicas.de células. Por el contrario, los fármacos hidrófilos (coeficientes de partición octanol / agua bajos) se encuentran principalmente en regiones acuosas como el suero sanguíneo . ^[4]

Si uno de los disolventes es un gas y el otro un líquido, se puede determinar un coeficiente de partición gas / líquido. Por ejemplo, el coeficiente de partición sangre / gas de un anestésico general mide la facilidad con la que el anestésico pasa del gas a la sangre. ^{[5] Los} coeficientes de reparto también se pueden definir cuando una de las fases es sólida , por ejemplo, cuando una fase es un metal fundido y la segunda es un metal sólido, ^[6] o cuando ambas fases son sólidas. ^[7] La división de una sustancia en un sólido da como resultado una solución sólida .

Los coeficientes de partición se pueden medir experimentalmente de varias formas (por matraz de agitación, HPLC , etc.) o estimarse mediante cálculos basados ​​en una variedad de métodos (basados ​​en fragmentos, basados ​​en átomos, etc.).

Nomenclatura

A pesar de la recomendación formal en sentido contrario, el término coeficiente de partición sigue siendo el término más utilizado en la literatura científica. ^{[8] [ cita (s) adicional (es) necesarias ]}

Por el contrario, la IUPAC recomienda que ya no se utilice el término del título, sino que se sustituya por términos más específicos. ^[9] Por ejemplo, constante de partición , definida como

( K D ) A =[A] org/[A] aq,

( 1 )

donde K _D es la constante de equilibrio del proceso , [A] representa la concentración de soluto A que se está probando, y "org" y "aq" se refieren a las fases orgánica y acuosa, respectivamente. La IUPAC recomienda además "relación de partición" para los casos en los que se pueden determinar los coeficientes de actividad de transferencia , y "relación de distribución" para la relación de concentraciones analíticas totales de un soluto entre fases, independientemente de la forma química. ^[9]

Coeficiente de partición y log P

Se establece un equilibrio de sustancia disuelta distribuida entre una fase hidrófoba y una fase hidrófila en cristalería especial como este embudo separador que permite agitar y muestrear, a partir del cual se determina el log P. Aquí, la sustancia verde tiene una mayor solubilidad en la capa inferior que en la capa superior.

El coeficiente de partición , abreviado P , se define como una relación particular de las concentraciones de un soluto entre los dos disolventes (a bifase de fases líquidas), específicamente para ONU- ionizados solutos, y el logaritmo de la relación de este modo se log P . ^{[10] : 275ff} Cuando uno de los disolventes es agua y el otro es un disolvente no polar , entonces el valor log P es una medida de lipofilia o hidrofobicidad . ^{[10] : 275 y siguientes [11] : 6}El precedente definido es que los tipos de fase lipófila e hidrófila siempre estén en el numerador y denominador respectivamente; por ejemplo, en un sistema bifásico de n - octanol (en adelante simplemente "octanol") y agua:

${\displaystyle \log P_{\text{oct/wat}}=\log {\Bigg (}{\frac {{\big [}{\text{solute}}{\big ]}_{\text{octanol}}^{\text{un-ionized}}}{{\big [}{\text{solute}}{\big ]}_{\text{water}}^{\text{un-ionized}}}}{\Bigg )}.}$

En una primera aproximación, la fase no polar en tales experimentos suele estar dominada por la forma no ionizada del soluto, que es eléctricamente neutra, aunque esto puede no ser cierto para la fase acuosa. Para medir el coeficiente de reparto de los solutos ionizables , el pH de la fase acuosa se ajusta de manera que la forma predominante del compuesto en solución sea el no ionizado, o su medición a otro pH de interés requiere la consideración de todas las especies, no ionizadas. e ionizado (ver a continuación).

Un coeficiente de partición correspondiente para compuestos ionizables, abreviado log P ^I , se deriva para los casos en los que hay formas ionizadas dominantes de la molécula, de modo que se debe considerar la partición de todas las formas, ionizadas y no ionizadas, entre las dos fases (también como la interacción de los dos equilibrios, partición e ionización). ^{[11] : 57ff, 69f [12]} M se usa para indicar el número de formas ionizadas; para la forma I -ésima ( I = 1, 2, ..., M ) el logaritmo del coeficiente de partición correspondiente,${\displaystyle \log P_{\text{oct/wat}}^{I}}$, se define de la misma manera que para la forma no ionizada. Por ejemplo, para una partición octanol-agua, es

${\displaystyle \log \ P_{\text{oct/wat}}^{\mathrm {I} }=\log {\Bigg (}{\frac {{\big [}{\text{solute}}{\big ]}_{\text{octanol}}^{I}}{{\big [}{\text{solute}}{\big ]}_{\text{water}}^{I}}}{\Bigg )}.}$

Para distinguir entre esto y el coeficiente de partición estándar, no ionizado, al no ionizado a menudo se le asigna el símbolo log P ⁰ , de modo que la expresión indexada para solutos ionizados se convierte simplemente en una extensión de esto, en el rango de valores I > 0 . ^{[ cita requerida ]}${\displaystyle \log P_{\text{oct/wat}}^{I}}$

Coeficiente de distribución y log D

El coeficiente de distribución , log D , es la relación de la suma de las concentraciones de todas las formas del compuesto (ionizado más no ionizado) en cada una de las dos fases, una esencialmente siempre acuosa; como tal, depende del pH de la fase acuosa y log D = log P para compuestos no ionizables a cualquier pH. ^{[13] [14]} Para las mediciones de los coeficientes de distribución, el pH de la fase acuosa se amortigua a un valor específico de modo que el pH no se vea perturbado significativamente por la introducción del compuesto. El valor de cada log Dluego se determina como el logaritmo de una razón: de la suma de las concentraciones medidas experimentalmente de las diversas formas del soluto en un solvente, a la suma de tales concentraciones de sus formas en el otro solvente; se puede expresar como ^{[10] : 275–8}

${\displaystyle \log D_{\text{oct/wat}}=\log {\Bigg (}{\frac {{\big [}{\text{solute}}{\big ]}_{\text{octanol}}^{\text{ionized}}+{\big [}{\text{solute}}{\big ]}_{\text{octanol}}^{\text{un-ionized}}}{{\big [}{\text{solute}}{\big ]}_{\text{water}}^{\text{ionized}}+{\big [}{\text{solute}}{\big ]}_{\text{water}}^{\text{un-ionized}}}}{\Bigg )}.}$

En la fórmula anterior, los superíndices "ionizados" indican cada uno la suma de las concentraciones de todas las especies ionizadas en sus respectivas fases. Además, dado que el log D depende del pH, debe especificarse el pH al que se midió el log D. En áreas como el descubrimiento de fármacos, áreas que involucran fenómenos de partición en sistemas biológicos como el cuerpo humano, el log D al pH fisiológico = 7,4 es de particular interés. ^{[ cita requerida ]}

A menudo es conveniente expresar el log D en términos de P ^I , definido anteriormente (que incluye P ⁰ como estado I = 0 ), cubriendo así tanto especies ionizadas como no ionizadas. ^[12] Por ejemplo, en octanol-agua:

${\displaystyle \log D_{\text{oct/wat}}=\log {\Bigg (}\sum _{I=0}^{M}f^{I}P_{\text{oct/wat}}^{I}{\Bigg )},}$

que suma los coeficientes de partición individuales (no sus logaritmos), y donde indica la fracción molar dependiente del pH de la forma I -ésima (del soluto) en la fase acuosa, y otras variables se definen como anteriormente. ^{[12] [ verificación necesaria ]}${\displaystyle f^{I}}$

Ejemplo de datos de coeficientes de partición

Los valores para el sistema octanol-agua en la siguiente tabla son del Banco de datos de Dortmund . ^{[15] [se necesita una mejor fuente ]} Se clasifican por el coeficiente de partición, de menor a mayor (la acetamida es hidrófila y 2,2 ', 4,4', 5-pentaclorobifenil lipófila), y se presentan con la temperatura a la que fueron medidos (lo que impacta los valores). ^{[ cita requerida ]}

Componente	log P OW	T (° C)
Acetamida [16]	−1,16	25
Metanol [17]	−0,81	19
Ácido fórmico [18]	−0,41	25
Éter dietílico [17]	0,83	20
p-diclorobenceno [19]	3.37	25
Hexametilbenceno [19]	4.61	25
2,2 ', 4,4', 5-pentaclorobifenilo [20]	6,41	Ambiente

Los valores de otros compuestos se pueden encontrar en una variedad de revisiones y monografías disponibles. ^{[2] : 551ff [21] [ página necesaria ] [22] : 1121ff [23] [ página necesaria ] [24]} Las discusiones críticas sobre los desafíos de la medición de log  P y el cálculo relacionado de sus valores estimados (ver más abajo) aparecen en varias revisiones. ^{[11] [24]}

Aplicaciones

Farmacología

El coeficiente de distribución de un fármaco afecta en gran medida la facilidad con que el fármaco puede alcanzar su objetivo previsto en el cuerpo, la intensidad del efecto que tendrá una vez que alcance su objetivo y el tiempo que permanecerá en el organismo en forma activa. ^[25] Por lo tanto, el log P de una molécula es un criterio utilizado en la toma de decisiones por los químicos médicos en el descubrimiento de fármacos preclínicos, por ejemplo, en la evaluación de la similitud de los fármacos candidatos a fármacos. ^[26] Asimismo, se utiliza para calcular la eficiencia lipofílica en la evaluación de la calidad de los compuestos de investigación, donde la eficiencia de un compuesto se define como su potencia , mediante valores medidos de pIC 50.o pEC 50 , menos su valor de log P . ^[27]

Permeabilidad del fármaco en los capilares cerebrales ( eje y ) en función del coeficiente de partición ( eje x ) ^[28]

Farmacocinética

En el contexto de la farmacocinética (cómo el cuerpo absorbe, metaboliza y excreta un fármaco), el coeficiente de distribución tiene una fuerte influencia en las propiedades ADME del fármaco. Por lo tanto, la hidrofobicidad de un compuesto (medida por su coeficiente de distribución) es un determinante importante de cuán parecido a un fármaco es. Más específicamente, para que un fármaco se absorba por vía oral, normalmente debe pasar primero a través de bicapas lipídicas en el epitelio intestinal (un proceso conocido como transporte transcelular ). Para un transporte eficaz, el fármaco debe ser lo suficientemente hidrófobo para dividirse en la bicapa lipídica, pero no tan hidrófobo, que una vez que esté en la bicapa, no se volverá a dividir.^{[29] [30]} Asimismo, la hidrofobicidad juega un papel importante en la determinación de dónde se distribuyen los fármacos dentro del cuerpo después de la absorción y, como consecuencia, en la rapidez con que se metabolizan y excretan.

Farmacodinámica

En el contexto de la farmacodinámica (cómo el fármaco afecta al organismo), el efecto hidrofóbico es la principal fuerza impulsora para la unión de los fármacos a sus receptores objetivo. ^{[31] [32]} Por otro lado, los fármacos hidrófobos tienden a ser más tóxicos porque, en general, se retienen por más tiempo, tienen una distribución más amplia dentro del cuerpo (p. Ej., Intracelular ), son algo menos selectivos en su unión a proteínas y, por último, a menudo se metabolizan de forma extensa. En algunos casos, los metabolitos pueden ser químicamente reactivos. Por lo tanto, es aconsejable hacer que el fármaco sea lo más hidrófilo posible mientras aún conserva una afinidad de unión adecuada a la proteína terapéutica diana. ^[33]Para los casos en los que un fármaco alcanza sus ubicaciones objetivo a través de mecanismos pasivos (es decir, difusión a través de membranas), el coeficiente de distribución ideal para el fármaco es típicamente de valor intermedio (ni demasiado lipófilo ni demasiado hidrófilo); en los casos en que las moléculas alcanzan sus objetivos de otra manera, no se aplica tal generalización. ^{[ cita requerida ]}

Ciencias ambientales

La hidrofobicidad de un compuesto puede dar a los científicos una indicación de la facilidad con la que un compuesto puede ser absorbido por las aguas subterráneas para contaminar las vías fluviales y su toxicidad para los animales y la vida acuática. ^{[34] El} coeficiente de partición también se puede utilizar para predecir la movilidad de los radionucleidos en las aguas subterráneas. ^[35] En el campo de la hidrogeología , el coeficiente de partición octanol-agua K _ow se utiliza para predecir y modelar la migración de compuestos orgánicos hidrófobos disueltos en el suelo y las aguas subterráneas.

Investigación agroquímica

Los insecticidas y herbicidas hidrofóbicos tienden a ser más activos. Los agroquímicos hidrófobos en general tienen vidas medias más largas y, por lo tanto, presentan un mayor riesgo de impacto ambiental adverso. ^[36]

Metalurgia

En metalurgia , el coeficiente de partición es un factor importante para determinar cómo se distribuyen las diferentes impurezas entre el metal fundido y el solidificado. Es un parámetro crítico para la purificación mediante fusión por zonas y determina la eficacia con la que se puede eliminar una impureza mediante la solidificación direccional , descrita por la ecuación de Scheil . ^[6]

Desarrollo de productos de consumo

Muchas otras industrias tienen en cuenta los coeficientes de distribución, por ejemplo, en la formulación de maquillajes, ungüentos tópicos, tintes, tintes para el cabello y muchos otros productos de consumo. ^[37]

Medida

Se han desarrollado varios métodos para medir los coeficientes de distribución, incluido el matraz de agitación, el método del embudo de separación, la HPLC de fase inversa y las técnicas de medición del pH. ^{[10] : 280}

Método de embudo de separación

En este método, las partículas sólidas presentes en los dos líquidos inmiscibles se pueden separar fácilmente suspendiendo esas partículas sólidas directamente en estos líquidos inmiscibles o algunos líquidos miscibles.

Agitar tipo matraz

El método clásico y más confiable de determinación de log P es el método de matraz de agitación , que consiste en disolver parte del soluto en cuestión en un volumen de octanol y agua, luego medir la concentración del soluto en cada solvente. ^{[38] [39]} El método más común para medir la distribución del soluto es mediante espectroscopía UV / VIS . ^[38]

Basado en HPLC

Un método más rápido de determinación de log P utiliza la cromatografía líquida de alta resolución . El log P de un soluto se puede determinar correlacionando su tiempo de retención con compuestos similares con valores de log P conocidos . ^[40]

Una ventaja de este método es que es rápido (5 a 20 minutos por muestra). Sin embargo, dado que el valor de log P se determina mediante regresión lineal , varios compuestos con estructuras similares deben tener valores de log P conocidos , y la extrapolación de una clase química a otra (aplicando una ecuación de regresión derivada de una clase química a una segunda) puede no ser confiable, ya que cada clase química tendrá sus parámetros de regresión característicos . ^{[ cita requerida ]}

pH-métrico

El conjunto de técnicas de pH-métrico determina los perfiles de pH de lipofilicidad directamente a partir de una titulación ácido-base simple en un sistema de dos fases agua-disolvente orgánico. ^{[10] : 280-4} Por ^lo tanto, se puede usar un solo experimento para medir los logaritmos del coeficiente de partición (log P ) dando la distribución de moléculas que son principalmente neutrales en carga, así como el coeficiente de distribución (log D ) de todas las formas de la molécula en un intervalo de pH, por ejemplo, entre 2 y 12. Sin embargo, el método requiere la determinación por separado del valor o valores de pK _a de la sustancia.

Electroquímico

Se han utilizado interfaces de líquido polarizado para examinar la termodinámica y la cinética de la transferencia de especies cargadas de una fase a otra. Existen dos métodos principales. El primero es ITIES , "interfaces entre dos soluciones de electrolitos inmiscibles". ^[41] El segundo son los experimentos con gotas. ^[42] Aquí se ha utilizado una reacción en una interfaz triple entre un sólido conductor, gotas de una fase líquida activa redox y una solución de electrolito para determinar la energía requerida para transferir una especie cargada a través de la interfaz. ^[43]

Predicción

Hay muchas situaciones en las que resulta útil la predicción de los coeficientes de partición antes de la medición experimental. Por ejemplo, decenas de miles de productos químicos fabricados industrialmente son de uso común, pero solo una pequeña fracción se ha sometido a una evaluación toxicológica rigurosa . Por lo tanto, es necesario priorizar el resto para las pruebas. Las ecuaciones QSAR , que a su vez se basan en coeficientes de partición calculados, se pueden utilizar para proporcionar estimaciones de toxicidad. ^{[44] [45]} Los coeficientes de partición calculados también se utilizan ampliamente en el descubrimiento de fármacos para optimizar las bibliotecas de detección ^{[46] [47]} y para predecir la similitud de los fármacos candidatos a fármacos diseñados antes de que sean sintetizados.^[48] Como se analiza con más detalle a continuación, las estimaciones de los coeficientes de partición se pueden realizar utilizando una variedad de métodos, incluidos los basados ​​en fragmentos, los basados ​​en átomos y los basados ​​en el conocimiento que se basan únicamente en el conocimiento de la estructura de la sustancia química. Otros métodos de predicción se basan en otras medidas experimentales como la solubilidad. Los métodos también difieren en la precisión y en si pueden aplicarse a todas las moléculas o solo a las similares a las ya estudiadas.

Basado en

Los enfoques estándar de este tipo, que utilizan contribuciones atómicas, han sido nombrados por quienes los formulan con una letra de prefijo: AlogP, ^[49] XlogP, ^[50] MlogP, ^[51] etc. Un método convencional para predecir log P mediante este tipo de El método consiste en parametrizar las contribuciones del coeficiente de distribución de varios átomos al coeficiente de partición molecular general, lo que produce un modelo paramétrico . Este modelo paramétrico puede estimarse utilizando constreñido por mínimos cuadrados de estimación , usando un conjunto de entrenamiento de compuestos con coeficientes de reparto medidos experimentalmente. ^{[49] [51] [52]} Para obtener correlaciones razonables, los elementos más comunes contenidos en los fármacos (hidrógeno, carbono, oxígeno, azufre, nitrógeno y halógenos) se dividen en varios tipos de átomos diferentes según el entorno del átomo dentro de la molécula. Si bien este método es generalmente el menos preciso, la ventaja es que es el más general, pudiendo proporcionar al menos una estimación aproximada para una amplia variedad de moléculas. ^[51]

Basado en fragmentos

El más común de estos utiliza un método de contribución grupal y se denomina cLogP. Se ha demostrado que el log P de un compuesto se puede determinar mediante la suma de sus fragmentos moleculares que no se solapan (definidos como uno o más átomos unidos covalentemente entre sí dentro de la molécula). Los valores de log P fragmentarios se han determinado en un método estadístico análogo a los métodos atómicos (ajuste de mínimos cuadrados a un conjunto de entrenamiento). Además, se incluyen correcciones tipo Hammett para tener en cuenta los efectos electrónicos y estéricos.. Este método en general da mejores resultados que los métodos basados ​​en atómicos, pero no puede usarse para predecir coeficientes de partición para moléculas que contienen grupos funcionales inusuales para los cuales el método aún no ha sido parametrizado (probablemente debido a la falta de datos experimentales para moléculas que contienen tales grupos funcionales). ^{[21] : 125 y siguientes [23] : 1–193}

Basado en conocimiento

Una predicción típica basada en minería de datos utiliza máquinas de vectores de soporte , ^[53] árboles de decisión o redes neuronales . ^[54] Este método suele ser muy eficaz para calcular valores de log P cuando se utiliza con compuestos que tienen estructuras químicas similares y valores de log P conocidos . Los enfoques de minería de moléculas aplican una predicción basada en matrices de similitud o un esquema de fragmentación automático en subestructuras moleculares. Además, también existen enfoques que utilizan búsquedas de subgrafos comunes máximos o núcleos de moléculas .

Log D de log P yp K _a

Para los casos en los que la molécula no está ionizada: ^{[13] [14]}

${\displaystyle \log D\cong \log P.}$

Para otros casos, la estimación de log D a un pH dado, a partir de log P y la fracción molar conocida de la forma no ionizada , en el caso de que se pueda despreciar la partición de formas ionizadas en una fase no polar, se puede formular como ^{[13] [14]}${\displaystyle f^{0}}$

${\displaystyle \log D\cong \log P+\log(f^{0}).}$

Las siguientes expresiones aproximadas son válidas solo para ácidos y bases monopróticos : ^{[13] [14]}

${\displaystyle \log D_{\text{acids}}\cong \log P+\log \left[{\frac {1}{1+10^{\mathrm {p} H-\mathrm {p} K_{a}}}}\right],}$

${\displaystyle \log D_{\text{bases}}\cong \log P+\log \left[{\frac {1}{1+10^{\mathrm {p} K_{a}-\mathrm {pH} }}}\right].}$

Aproximaciones adicionales para cuando el compuesto está en gran parte ionizado: ^{[13] [14]}

• para ácidos con , ,${\displaystyle \mathrm {pH} -\mathrm {p} K_{a}>1}$${\displaystyle \log D_{\text{acids}}\cong \log P+\mathrm {p} K_{a}-\mathrm {pH} }$
• para bases con , .${\displaystyle \mathrm {p} K_{a}-\mathrm {pH} >1}$${\displaystyle \log D_{\text{bases}}\cong \log P-\mathrm {p} K_{a}+\mathrm {pH} }$

Para la predicción de p K a , que a su vez se puede utilizar para estimar log  D , se han aplicado con frecuencia ecuaciones de tipo Hammett . ^{[55] [56]}

Registro P del registro S

Si se conoce o predice la solubilidad de un compuesto orgánico tanto en agua como en 1-octanol, entonces log  P se puede estimar como ^{[44] [57]}

${\displaystyle \log P=\log S_{\text{o}}-\log S_{\text{w}}.}$

Hay una variedad de métodos para predecir la solubilidad , y así iniciar la sesión S . ^{[58] [59]}

Ver también

• Coeficiente de partición sangre-gas
• Quimioformática
  • Regla de 5 de Lipinski
  • Eficiencia lipofílica
• Ley de distribución
• ITIES
• Diagrama de partición iónica

Referencias

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Enlaces externos

• vcclab.org . Descripción general de las muchas calculadoras de logP y otras propiedades físicas disponibles comercialmente y en línea.