Los anfifilos peptídicos (PA) son moléculas basadas en péptidos que se autoensamblan en nanoestructuras supramoleculares que incluyen; micelas esféricas, cintas retorcidas y nanofibras de alta relación de aspecto . [1] [2] Un péptido anfífilo típicamente comprende una secuencia de péptidos hidrófilos unida a una cola de lípidos, es decir, una cadena de alquilo hidrófoba con 10 a 16 carbonos. [3] Por lo tanto, pueden considerarse un tipo de lipopéptido . [1] Un tipo especial de PA, está constituido por residuos cargados y neutros alternados, en un patrón repetido, como RADA16-I. [1]Los AP se desarrollaron en la década de 1990 y principios de la de 2000 y podrían utilizarse en diversas áreas médicas, entre las que se incluyen: nanoportadores, nanofármacos y agentes de imagen. Sin embargo, quizás su principal potencial esté en la medicina regenerativa para cultivar y administrar células y factores de crecimiento. [4]
Historia
Los péptidos anfífilos se desarrollaron en la década de 1990. Fueron descritas por primera vez por el grupo de Matthew Tirrell en 1995. [5] [6] Estas primeras moléculas de PA reportadas estaban compuestas por dos dominios: uno de carácter lipofílico y otro de propiedades hidrofílicas, que permitían el autoensamblaje en forma de esfera supramolecular. estructuras como resultado de la asociación de los dominios lipofílicos lejos del solvente (efecto hidrofóbico), que resultó en el núcleo de la nanoestructura. Los residuos hidrófilos quedan expuestos al agua, dando lugar a una nanoestructura soluble.
El trabajo en el laboratorio de Samuel I. Stupp por Hartgerink et al., A principios de la década de 2000, informó sobre un nuevo tipo de AP que puede autoensamblarse en nanoestructuras alargadas. Estos nuevos PA contienen tres regiones: una cola hidrófoba, una región de aminoácidos formadores de láminas beta y un epítopo de péptido cargado diseñado para permitir la solubilidad de la molécula en agua. [7] [8] Además, los AP pueden contener un epítopo de señalización o de direccionamiento que permite que las nanoestructuras formadas realicen una función biológica, ya sea de direccionamiento o de señalización, al interactuar con los sistemas vivos. [9] [10] El mecanismo de autoensamblaje de estos AP es una combinación de enlaces de hidrógeno entre los aminoácidos que forman la hoja beta y el colapso hidrofóbico de las colas para producir la formación de micelas cilíndricas que presentan el epítopo peptídico a una densidad extremadamente alta. en la superficie de nanofibras. Al cambiar el pH o agregar contraiones para filtrar las superficies cargadas de las fibras, se pueden formar geles. Se ha demostrado que la inyección de soluciones anfifílicas de péptidos in vivo conduce a la formación de gel in situ debido a la presencia de contraiones en soluciones fisiológicas. Esto, junto con la biodegradabilidad completa de los materiales, sugiere numerosas aplicaciones en terapias in vitro e in vivo .
Estructura
La mayoría de las moléculas de autoensamblaje son anfifílicas , lo que significa que tienen un carácter tanto hidrofóbico como hidrofílico . Los péptidos anfífilos son una clase de moléculas que consisten en secuencias de péptidos hidrófobos e hidrófilos, o un péptido hidrófilo con un grupo hidrófobo unido, que normalmente es una cadena de alquilo . La estructura de un péptido anfífilo tiene cuatro dominios clave. En primer lugar, hay una sección hidrófoba, típicamente una cadena de alquilo. En segundo lugar, está la secuencia de péptidos que forma enlaces de hidrógeno intermoleculares. En tercer lugar, hay una sección de residuos de aminoácidos cargados para mejorar la solubilidad del péptido en agua. La característica estructural final permite que el péptido interactúe con biomoléculas, células o proteínas, y esto a menudo es a través de epítopos (parte de los antígenos reconocidos por el sistema inmunológico). [11]
Al igual que con otras moléculas anfifílicas, por encima de una concentración de agregación crítica, los péptidos anfifilos se asocian mediante interacciones no covalentes para formar conjuntos ordenados de diferentes tamaños, desde nanómetros hasta micrones. [12] Las moléculas que contienen elementos polares y no polares minimizan las interacciones desfavorables con el entorno acuoso a través de la agregación, lo que permite que las fracciones hidrófilas se expongan al entorno acuoso y que las fracciones hidrófobas estén protegidas. Cuando ocurre la agregación, se pueden formar una variedad de ensamblajes dependiendo de muchos parámetros tales como concentración, pH, temperatura y geometría. Los conjuntos formados van desde micelas hasta estructuras bicapa , como vesículas , así como fibrillas y geles . [13]
Las micelas consisten en un núcleo interno hidrofóbico rodeado por una capa externa hidrofílica que está expuesta a un solvente, y sus estructuras pueden ser esferas, discos o ensamblajes en forma de gusano. [14] Las micelas se forman espontáneamente cuando la concentración está por encima de una concentración y temperatura de micelas críticas. [15] Los anfífilos con un nivel intermedio de hidrofobicidad prefieren ensamblarse en vesículas bicapa. Las vesículas son estructuras lamelares esféricas, huecas que rodean un núcleo acuoso. El resto hidrófobo mira hacia dentro y forma la sección interior de la bicapa, y el resto hidrófilo está expuesto al entorno acuoso en la superficie interior y exterior. Las estructuras de micelas tienen un interior hidrofóbico y un exterior hidrofílico. [dieciséis]
Normalmente existe una relación distinta entre el carácter anfifílico de un péptido y su función, ya que el carácter anfifílico determina las propiedades de autoensamblaje y, a su vez, esto es lo que le da al péptido su funcionalidad. El nivel de anfifilicidad puede variar significativamente en péptidos y proteínas; como tales, pueden presentar regiones que son de naturaleza hidrófoba o hidrófila. Un ejemplo de esto es la estructura cilíndrica de una hélice α , ya que podría contener una sección de residuos hidrófobos a lo largo de una cara del cilindro y una sección hidrófila de residuos en la cara opuesta del cilindro. Para estructuras de hoja β , la cadena peptídica puede estar compuesta por residuos hidrófilos e hidrófobos alternos, de modo que las cadenas laterales de los residuos se muestren en caras opuestas de la hoja. [17] En la membrana celular, los péptidos se pliegan en hélices y láminas para permitir que los residuos no polares interactúen con el interior de la membrana y para permitir que los residuos polares se expongan al medio acuoso. Este autoensamblaje permite que los péptidos optimicen aún más su interacción con el entorno.
Los péptidos anfífilos son muy útiles en aplicaciones biomédicas y pueden utilizarse para actuar como agentes terapéuticos para tratar enfermedades transportando fármacos a través de membranas a sitios específicos. Luego se pueden metabolizar en lípidos y aminoácidos, que luego se eliminan fácilmente en los riñones. [18] Esto ocurre cuando la cola hidrófoba puede atravesar la membrana celular, lo que permite que el epítopo del péptido se dirija a una célula específica mediante un complejo ligando-receptor. [19] Otras aplicaciones de los péptidos anfífilos se utilizan en antimicrobianos, cuidado de la piel y cosméticos, y también en la administración de genes, por nombrar algunos. [20]
Aplicaciones
La naturaleza modular de la química permite ajustar tanto las propiedades mecánicas como las bioactividades de las fibras y geles autoensamblados resultantes. Se pueden usar secuencias bioactivas para unir factores de crecimiento para localizarlos y presentarlos a altas densidades en las células, o para imitar directamente la función de biomoléculas endógenas. Los epítopos que imitan el bucle adhesivo RGD en la fibronectina , la secuencia IKVAV en la laminina y una secuencia consenso para unir el sulfato de heparina son solo algunas de la gran biblioteca de secuencias que se han sintetizado. Se ha demostrado que estas moléculas y los materiales fabricados a partir de ellas son eficaces para promover la adhesión celular, la cicatrización de heridas, la mineralización del hueso, la diferenciación de células e incluso la recuperación de la función después de una lesión de la médula espinal en ratones.
Además de esto, los péptidos anfífilos se pueden usar para formar arquitecturas más sofisticadas que se pueden ajustar a pedido. En los últimos años, dos descubrimientos han producido materiales bioactivos con estructuras más avanzadas y aplicaciones potenciales. En un estudio, un tratamiento térmico de soluciones anfifílicas de péptidos condujo a la formación de grandes dominios birrefringentes en el material que podrían alinearse mediante una fuerza de corte débil en un gel monodominio continuo de nanofibras alineadas. Las bajas fuerzas de cizallamiento utilizadas para alinear el material permiten la encapsulación de células vivas dentro de estos geles alineados y sugieren varias aplicaciones en la regeneración de tejidos que dependen de la polaridad celular y la alineación para su función. En otro estudio, la combinación de péptidos anfífilos cargados positivamente y biopolímeros largos cargados negativamente condujo a la formación de membranas ordenadas jerárquicamente. Cuando las dos soluciones se ponen en contacto, la complejación electrostática entre los componentes de cada solución crea una barrera de difusión que evita la mezcla de las soluciones. Con el tiempo, una diferencia de presión osmótica impulsa la reptación de las cadenas de polímero a través de la barrera de difusión en el compartimento anfífilo del péptido, lo que lleva a la formación de fibras perpendiculares a la interfaz que crecen con el tiempo. Estos materiales se pueden fabricar en forma de membranas planas o como sacos esféricos dejando caer una solución en la otra. Estos materiales son lo suficientemente robustos para manipularse mecánicamente y se puede acceder a una variedad de propiedades mecánicas modificando las condiciones de crecimiento y el tiempo. Pueden incorporar péptidos anfífilos bioactivos, encapsular células y biomoléculas, y son biocompatibles y biodegradables.
Ver también
- Material biomimético
- Hidrogel
Referencias
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