La farmacomicrobiómica , utilizada por primera vez en 2010, se define como el efecto de las variaciones del microbioma sobre la disposición, acción y toxicidad del fármaco. [1] Pharmacomicrobiomics se ocupa de la interacción entre los xenobióticos , o compuestos extraños, y el microbioma intestinal . Se estima que más de 100 billones de procariotas que representan más de 1000 especies residen en el intestino. [2] [3] Dentro del intestino, los microbios ayudan a modular las funciones de desarrollo, inmunológicas y nutricionales del huésped. [4] El genoma agregado de los microbios amplía las capacidades metabólicas de los humanos, permitiéndoles capturar nutrientes de diversas fuentes. [5]Es decir, a través de la secreción de enzimas que ayudan en el metabolismo de sustancias químicas extrañas al cuerpo, la modificación de las enzimas hepáticas e intestinales y la modulación de la expresión de genes metabólicos humanos, los microbios pueden afectar significativamente la ingestión de xenobióticos. [6]
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Los esfuerzos para comprender la interacción entre xenobióticos específicos y el microbioma han implicado tradicionalmente el uso de modelos in vivo e in vitro . [7] Recientemente, la secuenciación de próxima generación de ADN genómico obtenido de una comunidad de microbios se ha utilizado para identificar organismos dentro de comunidades microbianas, lo que permite perfiles precisos de la composición de microbios en un entorno. Iniciativas como el Proyecto del Microbioma Humano (HMP) han tenido como objetivo caracterizar la composición microbiana de los entornos oral, intestinal, vaginal, cutáneo y nasal. [8] Este y otros proyectos de caracterización de microbiomas han acelerado el estudio de la farmaco-microbioma. Un amplio conocimiento del microbioma en el cuerpo humano puede conducir al desarrollo de terapias novedosas y tratamientos farmacológicos personalizados que no se potencian ni activan mediante procesos llevados a cabo por el microbioma.
Historia
En un artículo de 1973, Ronald Scheline afirmó que el microbioma gastrointestinal tiene la capacidad de actuar como un órgano con un potencial metabólico al menos igual al del hígado. [9] Desde entonces, se ha reconocido la importancia del microbioma humano como mediador de la salud y la enfermedad, y se han caracterizado interacciones específicas entre xenobióticos y microbios utilizando métodos in vitro o in vivo . Sin embargo, pocos estudios han tenido en cuenta el perfil metabólico completo, lo que lleva a algunos a decir que el papel acumulativo del microbioma en el metabolismo y la toxicología xenobióticos ha permanecido en gran parte sin explorar. [10] Se informa que el 84% de los productos farmacéuticos más vendidos en los EE. UU. Y Europa se administran por vía oral, lo que lo convierte en el modo más común de administración de medicamentos. [11] La implicación de esto es que una gran proporción de fármacos, especialmente aquellos que son poco solubles y permeables, se encuentran con el microbioma y están sujetos a reacciones reductoras e hidrolíticas. [12]
Las tecnologías de secuenciación, como la secuenciación metagenómica de escopeta de rRNA 16S , han facilitado la rápida expansión del campo de la farmaco-microbiología al capturar la diversidad de organismos en las comunidades microbianas. El Proyecto del Microbioma Humano y la METAgenómica del Tracto Intestinal Humano (MetaHIT), establecidos en 2007 y 2008, respectivamente, tenían como objetivo caracterizar la variación en los microbiomas humanos. [13] Estos proyectos a gran escala son fundamentales para los estudios farmaco-microbiómicos, ya que permiten la generación de modelos estadísticos que pueden tener en cuenta la variación en la composición microbiana entre individuos.
Métodos para dilucidar la composición del microbioma.
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Modelos animales
Las interacciones entre los xenobióticos y el microbioma del huésped se han evaluado principalmente mediante el uso de modelos animales in vivo , ya que es difícil modelar el intestino humano natural. En general, el patrón de colonización bacteriana es el mismo en diferentes animales, con tanto el pH como el número de microorganismos aumentando gradualmente desde el intestino delgado hacia la unión íleo-cecal del intestino grueso. [15] Las ratas libres de gérmenes colonizadas con materia fecal humana generalmente se consideran el estándar de oro en el modelado animal del entorno microbiano intestinal. [16] Sin embargo, la actividad enzimática puede variar mucho entre organismos.
Modelos in vitro
Los microbios que se encuentran en muestras fecales humanas son bastante representativos del microbioma intestinal y se utilizan con frecuencia en cultivos in vitro . También se han desarrollado una variedad de técnicas de modelado microbiano in vitro . El cultivo estático por lotes consiste en sembrar bacterias sin reponer el medio a intervalos regulares. [17] Los sistemas de cultivo semicontinuo permiten la adición de medio sin interrumpir el crecimiento bacteriano e incluyen capacidades de control del pH. [18] El sistema de cultivo continuo se parece más al del intestino, ya que se repone y elimina continuamente el medio de cultivo. [19] El simulador del sistema microbiano intestinal humano (SHIME) modela el intestino delgado y grueso mediante el uso de un reactor de cinco etapas e incluye numerosos puertos para la monitorización continua del pH y el volumen. [20] Más recientemente, los investigadores mejoraron SHIME al incluir una onda peristáltica controlada por computadora para hacer circular el quimo por todo el aparato. [21] Estas tecnologías han dado a los investigadores un control estricto sobre el entorno de cultivo, facilitando el descubrimiento de interacciones entre xenobióticos y microbios.
Secuenciación de próxima generación
Secuenciación de ARNr 16S
El ARN ribosómico 16S es el marcador genético interno más común para clasificar e identificar especies bacterianas, ya que está presente en todas las especies bacterianas, tiene una función idéntica en la mayoría de los organismos y es lo suficientemente grande (~ 1500 pb) para capturar la variación suficiente para distinguir las bacterias . [22] La secuencia del ARNr 16S consta de secuencias altamente conservadas que se alternan con nueve ventanas de "regiones hipervariables". [23] Esto permite que se utilicen cebadores universales para secuenciar muchas especies a la vez, y brinda la posibilidad de distinguir bacterias dadas solo las regiones variables. Muchos artículos sugieren que la secuenciación del gen 16S rRNA proporciona identificación de género en> 90% de los casos, pero identificación a nivel de especie en aproximadamente ~ 65 a 83% de los casos. [24] El Proyecto de Base de Datos Ribosomal (RDP) [25] y las bases de datos SILVA contienen información de secuencia para el ARNr en bacterias, eucarias y arqueas. [26]
Secuencia de escopeta
Los avances en la secuenciación de alto rendimiento han facilitado la secuenciación del metagenoma de escopeta (SMS), una tecnología que proporciona una caracterización más amplia de muestras microbianas mediante la secuenciación de un mayor número de genes en cada organismo. SMS implica recolectar muestras microbianas del ambiente, aislar el ADN, cortar el ADN en pequeños fragmentos y luego realizar la secuenciación del genoma completo (WGS). Las lecturas se pueden ensamblar de novo o utilizando genomas de referencia. [27] Sin embargo, los SMS no están exentos de limitaciones. Las lecturas pueden superponerse y evitar una alineación precisa con los genomas de referencia. Además, las lecturas pueden estar contaminadas por la secuencia de ADN humano, lo que confunde los resultados. En el ensamblaje basado en referencias, las lecturas también pueden estar sesgadas hacia especies que tienen genomas de referencia disponibles públicamente.
Composición del microbioma
Microbiomas individuales
Intestino
Dentro de los intestinos, la mayoría de los microbios se pueden encontrar en el intestino grueso, donde el pH es más alto y más propicio para la supervivencia. Estas bacterias suelen ser más eficientes que nuestras propias enzimas digestivas y funcionan para digerir proteínas y carbohidratos. [28] Los resultados de más de 690 microbiomas humanos han demostrado que la mayoría de las bacterias del microbioma intestinal pertenecen a cuatro filos: Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria y Proteobacteria. [29]
Vagina
La vagina posee más de 200 filotipos, el más predominante perteneciente a los phyla Firmicutes , Bacteroidetes , Actinobacteria y Fusobacteria . [30] La secreción de ácido láctico y peróxido de hidrógeno por Lactobacillus sp. puede bajar el pH, aumentando la concentración de bacterias que causan la vaginosis bacteriana.
Placenta
El primer perfil de microbios en embarazos sanos a término identificó microbiota comensal no patógena de los filos Firmicutes, Tenericutes, Proteobacteria, Bacteroidetes y Fusobacteria. [31]
Cavidad oral
A través del HMP, se investigaron nueve sitios intraorales y se encontró que estaban enriquecidos en más de 300 géneros pertenecientes a más de 20 filos bacterianos. [32]
Proyecto de microbioma humano
El Proyecto de Microbioma Humano (HMP) fue establecido en 2008 por los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU . (NIH). El objetivo general es establecer una caracterización integral de la microbiota humana y su papel en la salud y las enfermedades humanas, así como desarrollar conjuntos de datos y herramientas que los científicos puedan utilizar para estudiar las poblaciones microbianas. [33] Las iniciativas específicas son las siguientes:
- Desarrollar un conjunto de referencia de secuencias del genoma microbiano para una caracterización inicial del microbioma humano.
- Dilucidar la relación entre la enfermedad y los cambios en el microbioma humano.
- Desarrollar tecnologías para el análisis computacional, es decir, métodos para secuenciar microbios individuales o todos los miembros de poblaciones complejas simultáneamente.
- Establecer un Centro de Coordinación y Análisis de Datos para proporcionar información disponible públicamente sobre el proyecto, los resultados y los datos brutos.
- Establecer depósitos de investigación para almacenar materiales y reactivos utilizados en el HMP. Esto incluye organismos cultivados y muestras de ADN metagenómico.
- Examinar las implicaciones éticas, legales y sociales de la investigación de HMP.
El medio principal de caracterización es a través de la secuenciación del ARNr 16S y la secuenciación metagenómica de escopeta. Los sitios del cuerpo que se muestrean incluyen piel, cavidad oral, intestino, vagina y cavidad nasal. [34] El sitio web de HMP incluye datos de secuencia, reconstrucción metabólica y perfil de la comunidad. Estos conjuntos de datos se han utilizado para asociar determinadas variables clínicas con la composición del microbioma [35] [36]
Interacciones medicamentosas conocidas
Interferencia mediada por la microbiota en la actividad xenobiótica
El microbioma puede afectar significativamente la potencia de un fármaco. Aunque la mayoría de los fármacos se absorben en la parte superior del intestino grueso, los fármacos de acción prolongada que están expuestos al área rica en microbios del intestino delgado pueden verse afectados por el metabolismo microbiano. Por ejemplo, el cloranfenicol puede causar aplasia de la médula ósea después de la administración oral, debido a la presencia de coliformes que convierten el cloranfenicol en su forma tóxica, conocida como p-aminofenil-2-amin-1,2-propanodiol. [37] Además, se ha descubierto que la alteración de la abundancia de Eggerthella lenta entre poblaciones afecta el metabolismo de la digoxina, potenciando tanto su actividad como su toxicidad. [38] A continuación se proporciona una lista no exhaustiva de medicamentos y el papel de la microbiota en potenciar / aumentar su efecto.
Droga | Efecto farmacológico | Efecto de la microbiota sobre el resultado clínico | Referencia |
---|---|---|---|
Paracetamol | Analgésico y antipirético | Mayor efecto clínico y toxicidad. | [39] |
Cloranfenicol | Antibiótico | Aumentar la toxicidad | [40] |
Digoxina | Cardiotónico | Disminuye la toxicidad y la actividad. | [41] |
Flucitosina | Antifúngico | Disminuir el efecto | [42] |
Metronidazol | Antibiótico | Proporcionar resistencia al efecto antimicrobiano / antifúngico. También reduce el efecto estimulando el metabolismo. | [43] |
Sulfinpirazona | Antibiótico | Activar la droga | [44] |
Sulindac | Droga anti-inflamatoria libre de esteroides | Activar la droga | [45] |
Interferencia mediada por xenobióticos en la composición del microbioma
Aunque a menudo se interpreta la farmacomicrobiótica como el impacto que tiene el microbioma en el metabolismo de los xenobióticos, el término también puede abarcar los efectos de los xenobióticos en el microbioma y los genes microbianos. El impacto de los antibióticos en el microbioma humano ha sido bien estudiado. Se ha demostrado que las terapias con antibióticos no solo se dirigen a un patógeno específico, sino también a los habitantes comensales de un huésped. [46] La evidencia sugiere que los niveles de bacterias comensales en algunos casos no se normalizan después del tratamiento con antibióticos y, de hecho, pueden verse afectados negativamente durante períodos prolongados. [47] Un estudio que evaluó los microbios orales e intestinales antes, inmediatamente después y hasta 12 meses después de la exposición a antibióticos, encontró que el microbioma se puede alterar durante más de 12 meses. [48] Dado que los antibióticos pueden alterar la composición del microbioma, esto implica una selección positiva de patógenos oportunistas resistentes, que pueden causar una enfermedad aguda. [49]
El portal web de farmacomicrobiomia
El portal web PharmacoMicrobiomics [50] es una iniciativa dirigida por estudiantes para explorar cómo los microbios modulan los fármacos [51] que está destinada a bioinformáticos, genetistas microbianos y desarrolladores de fármacos. El objetivo del proyecto es extraer datos de la literatura y extraer interacciones entre microbios y medicamentos, incluida información sobre clases de medicamentos, familias microbianas y sistemas corporales. Además, el portal incluye una base de datos relacional con información sobre la composición microbiana en diferentes sitios del cuerpo y sus efectos específicos sobre la farmacocinética y las propiedades farmacodinámicas de los medicamentos.
Medicina personalizada
La medicina personalizada en el contexto de la farmaco-microbioma se refiere a la capacidad de predecir la respuesta de un individuo a un xenobiótico en función de la composición de su microbioma intestinal. Sin embargo, los enfoques ómicos actuales que investigan la composición del microbioma utilizando secuenciación metagenómica después del tratamiento xenobiótico son escasos. En cambio, los esfuerzos de investigación se han centrado predominantemente en modelar cambios en la composición microbiana en diferentes estados patológicos. [52] Los esfuerzos de investigación futuros deben combinar el conocimiento relacionado con qué microbios metabolizan preferentemente ciertos compuestos (obtenidos de estudios in vitro ) con la identificación de la abundancia de especies para predecir la tolerancia a los medicamentos en los pacientes. Sin embargo, modelar la interacción de un microbio con un xenobiótico en particular puede no predecir de manera estable las interacciones, ya que los genomas de los microbios se reorganizan continuamente a través de la transferencia horizontal de genes . Teniendo esto en cuenta, los enfoques que se dirigen a firmas de genes / transcripciones / proteínas individuales en lugar de microbios individuales probablemente conducirán a enfoques personalizados más ampliamente aplicables. [53]
Limitaciones
Las limitaciones de la farmacomicrobiómica surgen principalmente de la incertidumbre asociada con el perfil metagenómico. Es decir, las lecturas cortas obtenidas mediante secuenciación rápida pueden ser difíciles de alinear con los genomas de referencia, ya que muchos organismos tienen secuencias homólogas. Además, la secuenciación del ARNr 16S no puede resolver consistentemente la identidad de las especies, un hallazgo que arroja dudas sobre la identidad de las especies en muestras metagenómicas. Las limitaciones también surgen de los diferentes diseños de estudios, ya que a menudo se adoptan enfoques únicos para identificar la naturaleza de las interacciones xenobiótico-microbioma. Por ejemplo, debido a que la farmacomicrobiómica denota de manera muy amplia la asociación entre los xenobióticos y el microbioma, la medida en que los estudios perfilan la genética del microbioma puede variar significativamente. Los estudios que tienen como objetivo caracterizar la identidad del organismo, pero no la identidad genética o el número de copia, pueden optar por utilizar la secuenciación de escopeta 16S en lugar de SMS. Por el contrario, los estudios que tienen como objetivo identificar genes y sus productos en lugar de la identidad del organismo pueden elegir WMGS junto con el análisis transcriptómico. Inicialmente, estas diferencias pueden significar que los investigadores que deseen investigar los datos disponibles públicamente pueden tener que enfocar sus preguntas de investigación para que se ajusten a los datos disponibles.
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