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Síndrome de deleción 22q13
Otros nombresSíndrome de Phelan-McDermid
Cariotipo masculino humano de alta resolución - Cromosoma 22 recortado.png
Las mutaciones del cromosoma 22 causan el síndrome 22q13.
EspecialidadGenética Médica Edita esto en Wikidata

El síndrome de deleción 22q13 , también conocido como síndrome de Phelan-McDermid ( PMS ), es un trastorno genético causado por deleciones o reordenamientos en el extremo q terminal (brazo largo) del cromosoma 22 . Cualquier variación genética anormal en la región q13 que se presente con manifestaciones significativas ( fenotipo ) típicas de una deleción terminal puede diagnosticarse como síndrome de deleción 22q13. Existe un desacuerdo entre los investigadores en cuanto a la definición exacta del síndrome de deleción 22q13. [1] El Consorcio de Sinaptopatías del Desarrollo define el síndrome premenstrual como causado por mutaciones SHANK3 , una definición que parece excluir las deleciones terminales. [2]El requisito de incluir SHANK3 en la definición es apoyado por muchos, pero no por aquellos que describieron por primera vez el síndrome de deleción 22q13. [3]

La deleción terminal prototípica de 22q13 puede descubrirse mediante análisis de cariotipo , pero muchas deleciones terminales e intersticiales son demasiado pequeñas. La disponibilidad de la tecnología de microarrays de ADN para revelar múltiples problemas genéticos simultáneamente ha sido la herramienta de diagnóstico de elección. La caída del costo de la secuenciación del exoma completo y, eventualmente, la secuenciación del genoma completo , puede reemplazar la tecnología de microarrays de ADN para la evaluación de candidatos. Sin embargo, las pruebas de hibridación in situ por fluorescencia (FISH) siguen siendo valiosas para diagnosticar casos de mosaicismo (genética del mosaico) y reordenamientos cromosómicos (p. Ej., Cromosoma en anillo , desequilibriotranslocación cromosómica ). Aunque los primeros investigadores buscaron una explicación monogénica ( trastorno genético de un solo gen ), los estudios recientes no han respaldado esa hipótesis (consulte Etiología ).

Signos y síntomas [ editar ]

Los individuos afectados presentan una amplia gama de manifestaciones médicas y conductuales (tablas 1 y 2). [4] [5] [6] [7] Los pacientes se caracterizan constantemente por un retraso global del desarrollo, discapacidad intelectual, anomalías del habla, comportamientos similares a los de los TEA , hipotonía y características dismórficas leves . [4] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16]La Tabla 1 resume las condiciones médicas y dismórficas que se han informado en personas con PMS. La tabla 2 resume los aspectos psiquiátricos y neurológicos asociados con el síndrome premenstrual. La mayoría de los estudios incluyen muestras pequeñas o se basaron en el informe de los padres o la revisión de registros médicos para recopilar información, lo que puede explicar en parte la variabilidad en la presentación de algunas de las características de presentación. Se necesitan estudios prospectivos más amplios para caracterizar aún más el fenotipo.

Tabla 1: características dismórficas y condiciones médicas comórbidas que se han informado en personas con síndrome de Phelan-McDermid
Característica dismórficaPorcentaje (%)Comorbilidades médicasPorcentaje (%)
Macrocefalia7-31Hipotiroidismo3-6
Microcefalia11-14Alteración del sueño41–46
Dolicocefalia23–86Reflujo gastroesofágico42–44
Pestañas largas43–93Aumento del umbral de dolor.10–88
Nariz bulbosa47–80Estreñimiento / diarrea38–41
Paladar arqueado25–47Anormalidades en las imágenes cerebrales7-75
Maloclusión / dientes muy espaciados19Infecciones recurrentes de las vías respiratorias superiores8–53
Mejillas llenas25Anomalías renales17-26
Mentón puntiagudo22–62Linfedema8–53
Manos grandes y carnosas33–68Convulsiones14–41
Uñas hipoplásicas / displásicas3-78Estrabismo6-26
Hiperextensibilidad25–61Estatura baja11-13
Curvatura anormal de la columna.22Estatura alta / crecimiento acelerado3-18
Hoyuelo sacro13–37Defectos cardiacos3–25
Sindactilia de los dedos 2 y 348Pubertad precoz o tardía12
Tabla 2: manifestaciones psiquiátricas y neurológicas asociadas al síndrome de Phelan-McDermid
Manifestaciones psiquiátricas y neurológicasPorcentaje (%)
Desorden del espectro autista> 25
Discapacidad intelectual~ 100
Retraso global del desarrollo~ 100
Habla ausente o gravemente afectada> 75
Comportamientos de búsqueda sensorial (boca a boca de objetos)> 25
Rechinar los dientes> 25
Hiperactividad y falta de atención.> 50
Movimientos estereotipados> 50
Hipotonía> 50
Anormalidades motoras finas y gruesas> 90
Mala coordinación motora fina> 90
Anormalidades de la marcha> 90
Anormalidades de seguimiento visual> 85
Trastorno convulsivo17–41
Anormalidades estructurales del cerebro44-100
Problemas para dormir> 40

Porque [ editar ]

Varias deleciones afectan la región terminal del brazo largo del cromosoma 22 (el cromosoma paterno en el 75% de los casos [ cita requerida ] ), desde 22q13.3 hasta 22qter. Aunque la deleción es más típicamente el resultado de una mutación de novo, existe una forma hereditaria que resulta de translocaciones cromosómicas familiares que involucran el cromosoma 22. En la forma de novo, el tamaño de la deleción terminal es variable y puede ir de 130 Kb (130.000 pares de bases ) a 9 Mb. Las deleciones menores de 1 Mb son muy raras (alrededor del 3%). El 97% restante de las deleciones terminales impactan entre 30 y 190 genes (consulte la lista a continuación). En un momento se pensó que el tamaño de la deleción no estaba relacionado con las características clínicas centrales. [17]Esa observación llevó a un énfasis en el gen SHANK3 , que reside cerca del extremo terminal del cromosoma 22. El interés en SHANK3 creció a medida que se asoció con el trastorno del espectro autista (TEA) y la esquizofrenia . [18] Desde entonces, otros doce genes en 22q13 ( MAPK8IP2 , [19] CHKB , [20] SCO2 , [21] SBF1 , [22] PLXNB2 , [23] MAPK12 , [24] PANX2 , [25] BRD1 , [ 26] CELSR1 , [27] WNT7B , [28] TCF20 [29] ) se han asociado con el trastorno del espectro autista y / o la esquizofrenia (véanse las referencias a continuación). Algunas mutaciones de SHANK3 imitan el síndrome de deleción 22q13, pero las mutaciones y microdeleciones de SHANK3 tienen un impacto bastante variable.

Algunas de las características principales del síndrome de deleción 22q13 dependen del tamaño de la deleción y no dependen de la pérdida de SHANK3 . [30] [31] [32] Como se señaló anteriormente, el 1 Mb distal de 22q es una región rica en genes. Hay muy pocos casos clínicos para medir estadísticamente la relación entre el tamaño de la deleción y el fenotipo en esta región. SHANK3 también es adyacente a un grupo de genes ( ARSA y MAPK8IP2 ) [33] que tiene una alta probabilidad de contribuir al TEA, [34] lo que sugiere que los efectos de la deleción de SHANK3 pueden ser indistinguibles de otras pérdidas genéticas. Un estudio histórico de células madre pluripotentes inducidasneuronas cultivadas de pacientes con síndrome de deleción 22q13 muestra que la restauración de la proteína SHANK3 produce un rescate significativo, pero incompleto, de los receptores de membrana, lo que respalda tanto un papel sustancial para SHANK3 como un papel adicional para otros genes en el 1 Mb distal del cromosoma 22. [ 35]

Existe interés en el impacto de MAPK8IP2 (también llamado IB2) en el síndrome de deleción 22q13. [36] MAPK8IP2 es especialmente interesante porque regula el equilibrio entre los receptores NMDA y los receptores AMPA . [37] Los genes SULT4A1 [38] y PARVB [39] pueden causar síndrome de deleción 22q13 en casos de deleciones terminales grandes e intersticiales más proximales. [32] Hay alrededor de 187 genes que codifican proteínas en la región 22q13. [40] Un grupo de genes ( MPPED1 , [41] CYB5R3 , [42] FBLN1 , [43] NUP50, [44] C22ORF9 , [45] KIAA1644 , [46] PARVB , [39] TRMU, [47] WNT7B [48] y ATXN10 [49] ), así como los microARN pueden contribuir a la pérdida del lenguaje, una característica que varía notablemente con el tamaño de la eliminación. [50] El mismo estudio encontró que la macrocefalia observada en pacientes con síndrome de deleción 22q13 puede estar relacionada con WNT7B . FBLN1 es responsable de la sinpolidactilia y de su contribución a las manifestaciones neurológicas ( OMIM 608180 ).

RABL2BACRSHANK3ARSAMAPK8IP2CHKBCPT1BSYCE3KLHDC7BODF3BTYMPSCO2
NCAPH2LMF2MIOXADM2SBF1PPP6R2DENND6BPLXNB2MAPK11MAPK12HDAC10TUBGCP6
SELOTRABDPANX2MOV10L1MLC1IL17RELPIM3CRELD2ALG12ZBED4BRD1FAM19A5
FLJ32756TBC1D22ACERKGRAMD4CELSR1TRMUBC069212GTSE1TTC38PKDREJCDPF1PPARA
WNT7BATXN10FBLN1RIBC2SMC1BFAM118AUPK3AKIAA0930NUP50PHF21BPRR5-ARHGAP8LDOC1L
KIAA1644PARVGTRNA_SeCPARVBSAMM50PNPLA3PNPLA5SULT4A1EFCAB6MPPED1SCUBE1TTLL12
TSPOMCATBIKTTLL1PACSIN2ARFGAP3A4GALTATP5L2DL490307CYB5R3RNU12POLDIP3
SERHL2RRP7ANFAM1TCF20CYP2D6NDUFA6SMDT1FAM109BNAGAWBP2NLCENPMTNFRSF13C
SHISA8SREBF2CCDC134MEI1C22orf46NHP2L1XRCC6DESI1PMM1CSDC2POLR3HACO2
PHF5ATOB2TEFZC3H7BRANGAP1CHADLL3MBTL2EP300RBX1DNAJB7XPNPEP3ST13
SLC25A17MCHR1MKL1SGSM3ADSLTNRC6BFAM83FGRAP2ENTHD1CACNA1IRPS19BP1ATF4
SMCR7LMGAT3TAB1SNORD43RPL3PDGFBCBX7APOBEC3HAPOBEC3FAPOBEC3DAPOBEC3CAPOBEC3B
CBX6NPTXRDNAL4SUN2GTPBP1JOSD1TOMM22CBY1FAM227ADMC1DDX17KDELR3
KCNJ4CSNK1ETMEM184BMAFFMAFFPLA2G6BAIAP2L2SLC16A8PICK1SOX10POLR2FC22orf23
MICALL1EIF3LANKRD54GALR3GCATH1F0TRIOBPNOL12LGALS1SH3BP1GGA1LGALS2
CDC42EP1TARJETA10MFNGELFN2CYTH4

Tabla de genes codificantes de proteínas implicados en el síndrome de deleción 22q13 (basado en el ensamblaje del explorador del genoma humano - hg38 [51] ). El subrayado identifica 13 genes asociados con el autismo. [52] [53] [54] [55] Negrita identifica los genes asociados con la hipotonía (según la búsqueda de "hipotonía" del navegador de fenotipo humano [56] y la base de datos OMIM [57] ).

Diagnóstico y manejo [ editar ]

1. Genética clínica y pruebas genéticas

Las pruebas genéticas son necesarias para confirmar el diagnóstico de síndrome premenstrual. Se puede descubrir una deleción terminal prototípica de 22q13 mediante análisis de cariotipo , pero muchas deleciones terminales e intersticiales son demasiado pequeñas para detectarlas con este método. [8] [58] Se debe solicitar una micromatriz cromosómica en niños con sospecha de retrasos en el desarrollo o TEA. [59] [60] La mayoría de los casos se identificarán mediante microarrays; sin embargo, se pueden pasar por alto pequeñas variaciones en los genes. El costo decreciente de la secuenciación del exoma completo puede reemplazar la tecnología de microarrays de ADN para la evaluación de genes candidatos. Los padres biológicos deben probarse con hibridación fluorescente in situ.(FISH) para descartar traslocaciones o inversiones equilibradas. La translocación equilibrada en un padre aumenta el riesgo de recurrencia y heredabilidad dentro de las familias (figura 3). [61]

Se deben realizar evaluaciones genéticas clínicas y exámenes de dismorfología para evaluar el crecimiento, el desarrollo puberal, las características dismórficas (tabla 1) y la detección de defectos en los órganos (tabla 2).

2. Evaluación cognitiva y conductual

Todos los pacientes deben someterse a evaluaciones integrales del desarrollo, cognitivas y conductuales por parte de médicos con experiencia en trastornos del desarrollo. La evaluación cognitiva debe adaptarse a las personas con retrasos significativos en el lenguaje y el desarrollo. [8] Todos los pacientes deben ser remitidos para evaluaciones especializadas de terapia física, ocupacional y del habla / lenguaje.

3. Manejo neurológico

Las personas con síndrome premenstrual deben ser controladas regularmente por un neurólogo pediátrico para controlar el desarrollo motor, la coordinación y la marcha, así como las condiciones que podrían estar asociadas con la hipotonía. [9] La circunferencia de la cabeza debe realizarse de forma rutinaria hasta los 36 meses. Dada la alta tasa de trastornos convulsivos (hasta el 41% de los pacientes) informada en la literatura en pacientes con SPM y su impacto negativo general en el desarrollo, se debe considerar un video EEG nocturno temprano para descartar actividad convulsiva. Además, se debe considerar una resonancia magnética cerebral estructural de referencia para descartar la presencia de anomalías estructurales. [5]

4. Nefrología

Todos los pacientes deben tener una ecografía renal y de vejiga basal y se debe considerar un cistouretrograma miccional para descartar anomalías estructurales y funcionales. Se informan anomalías renales en hasta el 38% de los pacientes con SPM. [62] [63] Se notificaron reflujo vesicouretral, hidronefrosis, agenesia renal, riñón displásico, riñón poliquístico e infecciones recurrentes del tracto urinario en pacientes con SPM.

5. Cardiología

Los defectos cardíacos congénitos (CC) se informan en muestras de niños con síndrome premenstrual con frecuencia variable (hasta un 25%) (29,36). Las cardiopatías coronarias más comunes incluyen insuficiencia de la válvula tricúspide, defectos del tabique auricular y conducto arterioso persistente . Se debe considerar la evaluación cardíaca, incluida la ecocardiografía y el electrocardiograma. [8]

6. Gastroenterología

Los síntomas gastrointestinales son comunes en personas con síndrome premenstrual. Con frecuencia se describen reflujo gastroesofágico, estreñimiento, diarrea y vómitos cíclicos. [64]

Tabla 3: Recomendaciones de evaluación clínica en el síndrome de Phelan McDermid.

Especialidad médicaEvaluación recomendada
Pediatría de atención primaria / desarrolloMonitoreo cuidadoso y de rutina
Evaluación auditiva
Evaluación visual
Monitoreo de altura, peso e IMC
Otorrinolaringología (ENT)
Odontología Pediatrica
Fisiatra / fisioterapia
Psiquiatría y PsicologíaEvaluación psiquiátrica con enfoque en el trastorno del espectro autista
Programa de observación de diagnóstico de autismo (ADOS)
Evaluación cognitiva o del desarrollo
Evaluación / terapia del habla y el lenguaje
Prueba de función adaptativa
Evaluación educativa
Terapia ocupacional
Neurologíael desarrollo motor, la coordinación y el control de la marcha, así como las condiciones que podrían estar asociadas con la hipotonía, como la escoliosis neuromuscular y los problemas de alimentación
EEG de vídeo durante la noche
Resonancia magnética estructural del cerebro
Circunferencia de la cabeza hasta 36 meses
NefrologiaEcografía renal y de vejiga
CardiologíaEcocardiograma
Electrocardiograma
EndocrinologíaFunción tiroidea
Evaluación nutricional

Epidemiología [ editar ]

No se ha determinado la verdadera prevalencia del síndrome premenstrual. Más de 1.200 personas han sido identificadas en todo el mundo según la Fundación del Síndrome de Phelan-McDermid. [ cita requerida ] Sin embargo, se cree que está infradiagnosticado debido a pruebas genéticas inadecuadas y falta de características clínicas específicas. Se sabe que ocurre con la misma frecuencia en hombres y mujeres. Los estudios que utilizan micromatrices cromosómicas para el diagnóstico indican que al menos el 0,5% de los casos de TEA pueden explicarse por mutaciones o deleciones en el gen SHANK3 . [58] Además, cuando el TEA se asocia con ID, se han encontrado mutaciones o deleciones de SHANK3 en hasta 2% de los individuos. [65] [66]

Historia [ editar ]

El primer caso de SPM fue descrito en 1985 por Watt et al., Quien describió a un niño de 14 años con discapacidad intelectual severa, rasgos dismórficos leves y ausencia del habla, que se asoció con la pérdida terminal del brazo distal del cromosoma 22. [67] En 1988, Phelan et al. describieron una presentación clínica similar asociada con una deleción de novo en 22q13.3. Los casos posteriores se describieron en los años siguientes con una presentación clínica similar. Phelan y col. (2001), compararon 37 sujetos con deleciones 22q13 con características de 24 casos descritos en la literatura y encontraron que las características más comunes eran retraso global del desarrollo, habla ausente o retrasada e hipotonía. En 2001, Bonaglia et al., [68]describieron un caso que asoció el síndrome de deleción 22q.13 con una alteración del gen SHANK3 (también llamado ProSAP2 ). Al año siguiente, Anderlid et al. (2002), [69] refinó el área en 22q13 presuntamente responsable de la presentación fenotípica común del síndrome a 100 kb en 22q13.3. De los tres genes afectados, SHANK3 se identificó como el gen crítico debido a su patrón de expresión y función. Wilson y col. [70] (2003) evaluaron 56 pacientes con presentación clínica de SPM, todos los cuales tenían una pérdida funcional de una copia del gen SHANK3 . Sin embargo, más tarde el mismo grupo demostró que la pérdida de SHANK3El gen no era un requisito esencial para el trastorno. [71]

Notas [ editar ]

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Referencias [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

Clasificación
D
  • CIE - 10 : P93
  • OMIM : 606232
  • DeCS : C536801
  • Enfermedades DB : 34793
Recursos externos
  • GeneReviews : síndrome de Phelan-McDermid
  • Orphanet : 48652
  • Entrada de la base de datos DECIPHER para el síndrome de deleción 22q13