En la genética y la epidemiología genética , un phenome estudio de asociación de ancho , abreviado PheWAS , es un diseño de estudio en el que la asociación entre los polimorfismos de un solo nucleótido o de otros tipos de ADN variantes se prueba a través de un gran número de diferentes fenotipos . [1] El objetivo de los estudios PheWAS (o PheWAS) es examinar el vínculo causal entre las diferencias de secuencia conocidas y cualquier tipo de rasgo, incluidos los diagnósticos y resultados moleculares, bioquímicos, celulares y especialmente clínicos. [2] [3] [4] Es un enfoque complementario a la metodología del estudio de asociación de todo el genoma , o GWAS.[5] Una diferencia fundamental entre los diseños de GWAS y PheWAS es la dirección de inferencia: en un PheWAS es desde la exposición (la variante de ADN) a muchos resultados posibles, es decir, desde SNP hasta diferencias en fenotipos y riesgo de enfermedad. En un GWAS, la polaridad del análisis es de uno o unos pocos fenotipos a muchas variantes posibles de ADN. [3] El enfoque ha demostrado ser útil para redescubrir asociaciones genotipo-fenotipo informadas anteriormente, [2] [5] así como para identificar otras nuevas. [6]
El enfoque PheWAS se desarrolló originalmente debido a la amplia disponibilidad tanto de datos anónimos de registros médicos electrónicos clínicos (HCE) humanos como de datos de genotipos coincidentes. Al mismo tiempo, se estaban reuniendo conjuntos de datos masivos de genomas y fenomas para organismos modelo que también demostraron ser efectivos para PheWAS. [7] También se han realizado PheWAS utilizando datos de estudios epidemiológicos existentes . "Bush_2016" En 2010, se publicó un estudio PheWAS de prueba de concepto basado en códigos de facturación EHR de un solo sitio de estudio. [8]Aunque este estudio en general tuvo poca potencia, sus resultados sugirieron la posible existencia de nuevas asociaciones entre múltiples fenotipos, posiblemente debido a una causa subyacente común. A partir de 2016, este estudio es el PheWAS más antiguo en la base de datos eMERGE vinculada a EHR . "Bush_2016" Este documento también acuñó la abreviatura "PheWAS". [9] A partir de 2019, PheWAS en la HCE se ha realizado utilizando los códigos de diagnóstico ICD-9-CM , [10] ICD-10 e ICD-10-CM [11] .
PheWAS comenzó inicialmente con el uso creciente de EMR (registro médico electrónico) para la práctica clínica y la atención del paciente. [8] Uno de los componentes principales del sistema EMR son los códigos de la Clasificación Internacional de Enfermedades versión 9-CM ( ICD9 ), que se utiliza como herramienta para el registro de facturación médica. [8] Este sistema incluye información de 14.000 enfermedades clasificadas en diferentes códigos jerárquicos. [8] Esta información fenotípica es la base del estudio PheWAS, que asocia una variante genética (o una combinación de variantes) con una amplia gama de fenotipos . [5]
Los estudios más comunes de PheWAS dividirían su cohorte en dos grupos: las personas que no tenían un código ICD9 específico se tratan como "controles", mientras que las personas que tienen un código ICD9 asociado se consideran "casos". [12] A partir de la variante genética dada, un PheWAS realizaría sistemáticamente un análisis de variante genética (típicamente un SNP ) para identificar cómo un genotipo particular se asociaría a un fenotipo. [12] A partir de los datos de las variantes, PheWAS calcula su distribución de genotipo y la distribución de chi-cuadrado , seguida de la prueba exacta de Fisher para calcular el valor P, identificando qué tan relevante sería un genotipo para un determinado fenotipo de interés de la EMR. [8][13] A menudo, la corrección de Bonferroni se aplica para tener en cuenta las múltiples comparaciones realizadas al calcular el valor P.
El primer estudio de PheWAS se realizó en 6000 habitantes de Europa y América con 5 SNP de interés seleccionados para la validación: rs1333049, rs2200733, rs3135388, rs6457620 y rs1333049. [8] El control de calidad se realizó examinando la eficiencia de genotipado de marcadores y muestras, cálculos de frecuencia de alelos y pruebas de equilibrio de Hardy-Weinberg . [8]