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Fenitoína
Fórmula estructural de fenitoína
Modelo de bola y palo de la molécula de fenitoína
Datos clinicos
Pronunciación/ F ə n ɪ t oʊ ɪ n , f ɛ n ɪ t ɔɪ n /
Nombres comercialesDilantin, otros [1]
AHFS / Drugs.comMonografía
MedlinePlusa682022
Datos de licencia
Categoría de embarazo
  • AU : D
  • Tóxico para la reproducción
Vías de administraciónPor vía oral , intravenosa
Clase de drogaAnticonvulsivo
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad70-100% (oral), 24,4% (rectal)
Enlace proteico95% [2]
MetabolismoHígado
Inicio de acción10-30 min (intravenoso) [3]
Vida media de eliminación10 a 22 horas [2]
Duración de la acción24 horas [3]
ExcreciónUrinario (23-70%), bilis [4]
Identificadores
  • 5,5-difenilimidazolidina-2,4-diona
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEBI
CHEMBL
Tablero CompTox ( EPA )
Tarjeta de información ECHA100.000.298 Edita esto en Wikidata
Datos químicos y físicos
FórmulaC
15H
12norte
2O
2
Masa molar252,273  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • C1 = CC = C (C = C1) C2 (C (= O) NC (= O) N2) C3 = CC = CC = C3
  • EnChI = 1S / C15H12N2O2 / c18-13-15 (17-14 (19) 16-13,11-7-3-1-4-8-11) 12-9-5-2-6-10-12 / h1-10H, (H2,16,17,18,19) ☒norte
  • Clave: CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N ☒norte
 ☒nortechequeY (¿qué es esto?) (verificar)  

La fenitoína ( PHT ), que se vende bajo la marca Dilantin entre otros, [1] es un medicamento anticonvulsivo . [2] Es útil para la prevención de convulsiones tónico-clónicas (también conocidas como convulsiones Grand Mal) y convulsiones focales , pero no convulsiones de ausencia . [2] La forma intravenosa, fosfenitoína , se usa para el estado epiléptico que no mejora con las benzodiazepinas . [2] También se puede usar para ciertas arritmias cardíacas o dolor neuropático .[2] Se puede tomar por vía intravenosa o por vía oral. [2] La forma intravenosa generalmente comienza a actuar en 30 minutos y es efectiva durante 24 horas. [3] Se pueden medir los niveles en sangre para determinar la dosis adecuada. [2]

Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas, dolor de estómago, pérdida de apetito, falta de coordinación, aumento del crecimiento del cabello y agrandamiento de las encías . [2] Los efectos secundarios potencialmente graves incluyen somnolencia , autolesión , problemas hepáticos, supresión de la médula ósea , presión arterial baja y necrólisis epidérmica tóxica . [2] Existe evidencia de que el uso durante el embarazo produce anomalías en el bebé. [2] Parece ser seguro de usar durante la lactancia . [2] El alcohol puede interferir con los efectos del medicamento. [2]

La fenitoína fue fabricada por primera vez en 1908 por el químico alemán Heinrich Biltz y se encontró útil para las convulsiones en 1936. [5] [6] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [7] La fenitoína está disponible como medicamento genérico . [8] En 2017, fue el medicamento 221 más recetado en los Estados Unidos, con más de dos millones de recetas. [9] [10]

Usos médicos [ editar ]

Convulsiones [ editar ]

  • Convulsiones tónico-clónicas : Se utiliza principalmente en el tratamiento profiláctico de las convulsiones tónico-clónicas con sintomatología compleja (convulsiones psicomotoras). Puede ser necesario un período de dosificación de 5 a 10 días para lograr efectos anticonvulsivos.
  • Convulsiones focales : se utiliza principalmente para proteger contra el desarrollo de convulsiones focales con sintomatología compleja ( convulsiones psicomotoras y del lóbulo temporal ). También es eficaz para controlar las convulsiones focales con síntomas autonómicos.
  • Convulsiones de ausencia : no se utiliza en el tratamiento de las convulsiones de ausencia pura debido al riesgo de aumento de la frecuencia de las convulsiones. Sin embargo, se puede utilizar en combinación con otros anticonvulsivos durante la ausencia combinada y las convulsiones tónico-clónicas.
  • Convulsiones durante la cirugía: un metanálisis de 2018 encontró que el tratamiento antiepiléptico temprano con fenitoína o fenobarbital redujo el riesgo de convulsiones en la primera semana después de la neurocirugía por tumores cerebrales. [11]
  • Estado epiléptico : Considerado después de un tratamiento fallido con una benzodiazepina debido a un inicio de acción lento . [12]

Otro [ editar ]

  • Ritmos cardíacos anormales : se puede utilizar en el tratamiento de la taquicardia ventricular y los episodios repentinos de taquicardia auricular después de que hayan fallado otros medicamentos antiarrítmicos o la cardioversión . Es un antiarrítmico de clase 1b . [13]
  • Toxicidad por digoxina : la formulación intravenosa es el fármaco de elección para las arritmias causadas por la toxicidad por glucósidos cardíacos .
  • Neuralgia del trigémino : fármaco de segunda elección frente a la carbamazepina . [14]

Consideraciones especiales [ editar ]

  • La fenitoína tiene un índice terapéutico estrecho . Su rango terapéutico para un efecto anticonvulsivo es de 10 a 20 μg / ml y para un efecto antiarrítmico de 10 a 20 μg / ml.
  • Evite administrar la formulación intramuscular a menos que sea necesario debido a la muerte de las células de la piel y la destrucción del tejido local.
  • Los pacientes de edad avanzada pueden mostrar signos tempranos de toxicidad.
  • En los obesos, se debe utilizar el peso corporal ideal para los cálculos de dosis.
  • Embarazo: categoría D de embarazo debido al riesgo de síndrome de hidantoína fetal y hemorragia fetal. Sin embargo, el control óptimo de las convulsiones es muy importante durante el embarazo, por lo que se puede continuar con el medicamento si los beneficios superan los riesgos. Debido a la disminución de las concentraciones del fármaco como resultado de la expansión del volumen plasmático durante el embarazo , es posible que sea necesario aumentar la dosis de fenitoína si es la única opción para el control de las convulsiones.
  • Lactancia: El fabricante no recomienda la lactancia materna ya que las bajas concentraciones de fenitoína se excretan en la leche materna. [15]
  • Enfermedad hepática: no use dosis de carga oral. Considere usar una dosis de mantenimiento reducida.
  • Enfermedad renal: No use dosis de carga oral. Puede comenzar con la dosis de mantenimiento estándar y ajustar según sea necesario.
  • El uso intravenoso está contraindicado en pacientes con bradicardia sinusal , bloqueo sinoauricular , bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado , síndrome de Stokes-Adams o hipersensibilidad a la fenitoína, otras hidantoínas o cualquier ingrediente de la formulación respectiva.

Efectos secundarios [ editar ]

Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas, dolor de estómago, pérdida de apetito, falta de coordinación, aumento del crecimiento del cabello y agrandamiento de las encías . Los efectos secundarios potencialmente graves incluyen somnolencia , autolesión , problemas hepáticos, supresión de la médula ósea , presión arterial baja y necrólisis epidérmica tóxica . Existe evidencia de que el uso durante el embarazo produce anomalías en el bebé. Su uso parece seguro durante la lactancia . El alcohol puede interferir con los efectos del medicamento. [2]

Corazón y vasos sanguíneos [ editar ]

Se puede observar presión arterial muy baja y ritmos cardíacos anormales con la infusión rápida de fenitoína intravenosa. La infusión intravenosa no debe exceder los 50 mg / min en adultos o 1-3 mg / kg / min (o 50 mg / min, lo que sea más lento) en niños. La monitorización cardíaca debe realizarse durante y después de la infusión intravenosa. Debido a estos riesgos, se debe usar fenitoína oral si es posible. [dieciséis]

Neurológico [ editar ]

En dosis terapéuticas, la fenitoína puede producir nistagmo en la mirada lateral. En dosis tóxicas, los pacientes experimentan nistagmo vertical, visión doble , sedación , dificultad para hablar, ataxia cerebelosa y temblor . [17] Si la fenitoína se suspende abruptamente, esto puede resultar en un aumento de la frecuencia de las convulsiones, incluido el estado epiléptico . [16] [15]

La fenitoína puede acumularse en la corteza cerebral durante largos períodos de tiempo, lo que puede causar atrofia del cerebelo . El grado de atrofia está relacionado con la duración del tratamiento con fenitoína y no con la dosis del medicamento. [18]

Se sabe que la fenitoína es un factor causal en el desarrollo de neuropatía periférica . [19]

Sangre [ editar ]

El folato está presente en los alimentos en forma de poliglutamato, que luego se convierte en monoglutamatos por la conjugasa intestinal para ser absorbido por el yeyuno. La fenitoína actúa inhibiendo esta enzima, provocando así una deficiencia de folato y, por tanto, anemia megaloblástica . [20] Otros efectos secundarios pueden incluir: agranulocitosis , [21] anemia aplásica , [22] disminución del recuento de glóbulos blancos , [23] y un recuento bajo de plaquetas . [24]

Embarazo [ editar ]

La fenitoína es un teratógeno conocido , ya que los niños expuestos a la fenitoína tienen un mayor riesgo de malformaciones congénitas que los niños nacidos de mujeres sin epilepsia y de mujeres con epilepsia no tratada. [25] [26] Los defectos de nacimiento, que ocurren en aproximadamente el 6% de los niños expuestos, incluyen defectos del tubo neural , defectos cardíacos y anomalías craneofaciales . [26] El síndrome consiste en anomalías craneofaciales (puente nasal ancho, labio leporino y paladar hendido, cabeza más pequeña de lo normal ). [27] El efecto sobre el coeficiente intelectual no se puede determinar ya que ningún estudio incluye fenitoína como monoterapia, sin embargo, las habilidades de lenguaje y lasEl retraso en el desarrollo motor se asoció con el uso de fenitoína durante el embarazo. [25] Este síndrome se asemeja al síndrome de alcoholismo fetal bien descrito [28] y también se ha denominado " síndrome de hidantoína fetal ". Algunos recomiendan evitar la politerapia y mantener la dosis mínima posible durante el embarazo, pero reconocen que los datos actuales no demuestran un efecto de la dosis sobre el riesgo de malformaciones congénitas. [25] [26] Los datos que ahora está recopilando el Registro de embarazos con fármacos antiepilépticos y contra la epilepsia pueden algún día responder definitivamente a esta pregunta.

Cáncer [ editar ]

No hay pruebas sólidas que sugieran que la fenitoína sea un carcinógeno humano . [29] [30]

Boca [ editar ]

La fenitoína se ha asociado con el agrandamiento gingival inducido por fármacos (crecimiento excesivo de las encías), probablemente debido a la deficiencia de folato antes mencionada; de hecho, la evidencia de un ensayo controlado aleatorio sugiere que la suplementación con ácido fólico puede prevenir el agrandamiento gingival en los niños que toman fenitoína. [31] No se han definido claramente las concentraciones plasmáticas necesarias para inducir lesiones gingivales. Los efectos consisten en los siguientes: sangrado al sondaje, aumento del exudado gingival , respuesta inflamatoria gingival pronunciada a los niveles de placa, asociada en algunos casos con pérdida ósea pero sin desprendimiento de dientes.

Piel [ editar ]

En las personas que toman fenitoína se pueden observar hipertricosis , síndrome de Stevens-Johnson , síndrome del guante morado , erupción cutánea, dermatitis exfoliativa , picazón , vellosidad excesiva y engrosamiento de los rasgos faciales.

La terapia con fenitoína se ha relacionado con reacciones cutáneas potencialmente mortales, síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET). Estas condiciones son significativamente más común en pacientes con un particular, HLA-B alelo , HLA-B * 1502 . [32] Este alelo ocurre casi exclusivamente en pacientes con ascendencia en amplias áreas de Asia, incluidos los indios del sur de Asia.

La fenitoína se metaboliza principalmente a su forma inactiva por la enzima CYP2C9 . Las variaciones dentro del gen CYP2C9 que dan como resultado una disminución de la actividad enzimática se han asociado con un aumento de las concentraciones de fenitoína, así como informes de toxicidad de fármacos debido a este aumento de las concentraciones. [33] La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) señala en la etiqueta del medicamento fenitoína que, dado que existen pruebas sólidas que vinculan al HLA-B * 1502 con el riesgo de desarrollar SSJ o NET en pacientes que toman carbamazepina , se debe considerar evitar la fenitoína como una alternativa a la carbamazepina en pacientes portadores de este alelo. [34]

Sistema inmunológico [ editar ]

Se sabe que la fenitoína causa lupus inducido por fármacos . [35]

La fenitoína también se asocia con la inducción de deficiencia reversible de IgA . [36]

Psicológico [ editar ]

La fenitoína puede aumentar el riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas. Las personas que toman fenitoína deben ser monitoreadas para detectar cualquier cambio en el estado de ánimo, el desarrollo o empeoramiento de la depresión y / o cualquier pensamiento o comportamiento de suicidio. [15]

Huesos [ editar ]

El uso crónico de fenitoína se ha asociado con una disminución de la densidad ósea y un aumento de las fracturas óseas. La fenitoína induce el metabolismo de las enzimas en el hígado. Esto conduce a un aumento del metabolismo de la vitamina D , por lo que disminuye los niveles de vitamina D. La deficiencia de vitamina D , así como los niveles bajos de calcio y fosfato en la sangre, provocan una disminución de la densidad mineral ósea. [15]

Interacciones [ editar ]

La fenitoína es un inductor de las familias CYP3A4 y CYP2C9 de la enzima P450 responsable de la degradación hepática de varios fármacos. [37]

Un estudio de 1981 realizado por los Institutos Nacionales de Salud mostró que los antiácidos administrados concomitantemente con fenitoína "alteraron no solo el grado de absorción, sino que también parecieron alterar la velocidad de absorción. Los antiácidos administrados en un régimen de úlcera péptica pueden disminuir el AUC de una dosis única de fenitoína. Se debe advertir a los pacientes contra el uso concomitante de antiácidos y fenitoína ". [38]

La warfarina y la trimetoprima aumentan los niveles séricos de fenitoína y prolongan la vida media sérica de la fenitoína al inhibir su metabolismo. Considere usar otras opciones si es posible. [39]

Mecanismo de acción [ editar ]

El mecanismo de acción de la fenitoína sódica. Los canales de sodio son: 1) Cerrados 2) Abiertos 3) Inactivos (efecto fenitoína)

Se cree que la fenitoína protege contra las convulsiones al causar un bloqueo dependiente del voltaje de los canales de sodio activados por voltaje . [40] Esto bloquea el disparo repetitivo sostenido de alta frecuencia de potenciales de acción . Esto se logra reduciendo la amplitud de los potenciales de acción dependientes del sodio mediante la mejora de la inactivación en estado estacionario. Los canales de sodio existen en tres conformaciones principales: el estado de reposo, el estado abierto y el estado inactivo.

La fenitoína se une preferentemente a la forma inactiva del canal de sodio. Debido a que el fármaco unido necesita tiempo para disociarse del canal inactivo, existe un bloqueo del canal que depende del tiempo. Dado que la fracción de canales inactivos aumenta por la despolarización de la membrana y por disparos repetidos, la unión al estado inactivo por la fenitoína sódica puede producir un bloqueo dependiente del voltaje, dependiente del uso y dependiente del tiempo de los potenciales de acción dependientes del sodio. [41]

El sitio de acción principal parece ser la corteza motora, donde se inhibe la propagación de la actividad convulsiva. [42] Posiblemente al promover la salida de sodio de las neuronas, la fenitoína tiende a estabilizar el umbral contra la hiperexcitabilidad causada por una estimulación excesiva o cambios ambientales capaces de reducir el gradiente de sodio de la membrana. Esto incluye la reducción de la potenciación post-tetánica en las sinapsis, lo que evita que los focos de convulsiones corticales detonen áreas corticales adyacentes. La fenitoína reduce la actividad máxima de los centros del tronco encefálico responsables de la fase tónica de las convulsiones tónico-clónicas generalizadas. [dieciséis]

Farmacocinética [ editar ]

La cinética de eliminación de la fenitoína muestra un comportamiento de eliminación no lineal de orden mixto a concentraciones terapéuticas. Cuando la fenitoína se encuentra en baja concentración, se elimina por cinética de primer orden , y en concentraciones altas por cinética de orden cero . Un pequeño aumento de la dosis puede dar lugar a un gran aumento de la concentración del fármaco a medida que se satura la eliminación. El tiempo para alcanzar el estado estable suele ser superior a 2 semanas. [43] [44] [45] [46]

Historia [ editar ]

La fenitoína (difenilhidantoína) fue sintetizada por primera vez por el químico alemán Heinrich Biltz en 1908. [47] Biltz vendió su descubrimiento a Parke-Davis, que no encontró un uso inmediato para él. En 1938, científicos externos, incluidos H. Houston Merritt y Tracy Putnam, descubrieron la utilidad de la fenitoína para controlar las convulsiones, sin los efectos sedantes asociados con el fenobarbital .

Según las bases farmacológicas de la terapéutica de Goodman y Gilman

En contraste con el descubrimiento accidental anterior de las propiedades anticonvulsivas del bromuro de potasio y el fenobarbital, la fenitoína fue el producto de una búsqueda entre los parientes estructurales no sedantes del fenobarbital de agentes capaces de suprimir las convulsiones por electrochoque en animales de laboratorio. [48]

Fue aprobado por la FDA en 1953 para su uso en convulsiones.

Jack Dreyfus , fundador del Fondo Dreyfus , se convirtió en uno de los principales defensores de la fenitoína como medio para controlar el nerviosismo y la depresión cuando recibió una receta de Dilantin en 1966. Afirmó haber suministrado grandes cantidades del fármaco a Richard Nixon durante los últimos años. 1960 y principios de 1970, aunque esto es cuestionado por ex ayudantes de la Casa Blanca. [49] La experiencia de Dreyfus con la fenitoína se describe en su libro, A Remarkable Medicine Has Been Overlooked . [50] A pesar de más de $ 70 millones en financiamiento personal, su impulso para que se evalúe la fenitoína para usos alternativos ha tenido poco efecto duradero en la comunidad médica. Esto fue en parte porqueParke-Davis se mostró reacio a invertir en un medicamento que se acerca al final de su vida útil de patente, y en parte debido a los resultados mixtos de varios estudios.

En 2008, el medicamento se incluyó en la Lista de posibles señales de riesgos graves de la FDA para ser evaluado más a fondo para su aprobación. La lista identifica los medicamentos que la FDA ha identificado como un posible problema de seguridad, pero no significa que la FDA haya identificado una relación causal entre el medicamento y el riesgo enumerado. Para abordar esta preocupación, la sección de Advertencias y Precauciones del etiquetado de la inyección de Dilantin se actualizó para incluir información adicional sobre el síndrome del guante morado en noviembre de 2011. [51]

Sociedad y cultura [ editar ]

Economía [ editar ]

La fenitoína está disponible como medicamento genérico. [8]

Desde septiembre de 2012, la licencia de comercialización en el Reino Unido pertenece a Flynn Pharma Ltd, de Dublín, Irlanda , y el producto, aunque es idéntico, se denomina Phenytoin Sodium xx mg Flynn Hard Capsules. (El xx mg en el nombre se refiere a la concentración, por ejemplo, "Fenitoína sódica 25 mg Flynn Cápsulas duras"). [52] Las cápsulas todavía se fabrican en la planta de la filial Goedecke de Pfizer en Friburgo , Alemania , y todavía tienen impreso Epanutin. [53] Después de la venta de Pfizer de la licencia de comercialización del Reino Unido a Flynn Pharma, el precio de un paquete de 28 cápsulas de fenitoína sódica de 25 mg marcadas con Epanutina aumentó de 66 peniques (aproximadamente $ 0,88) aGB £ 15,74 (alrededor de $ 25,06). Cápsulas de otras concentraciones también subieron de precio en el mismo factor de 2,384%, [54] que cuesta en el Reino Unido Servicio Nacional de Salud un extra de GB £ 43 millones (alrededor de $ 68,44 millones) al año. [55] Las empresas fueron remitidas a la Autoridad de Competencia y Mercados (CMA), que constató que habían explotado su posición dominante en el mercado para cobrar precios "excesivos e injustos". [56]

La CMA impuso una multa récord de 84,2 millones de libras esterlinas al fabricante Pfizer y una multa de 5,2 millones de libras esterlinas al distribuidor Flynn Pharma y ordenó a las empresas que redujeran sus precios. [57]

Nombres comerciales [ editar ]

La fenitoína se comercializa con muchas marcas en todo el mundo. [1]

Investigación [ editar ]

La evidencia provisional sugiere que la fenitoína tópica es útil en la cicatrización de heridas en personas con heridas cutáneas crónicas. [58] [59] Un metanálisis también apoyó el uso de fenitoína en el manejo de diversas úlceras. [60]

Algunos ensayos clínicos han explorado si la fenitoína se puede utilizar como neuroprotector en la esclerosis múltiple . [61]

Referencias [ editar ]

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Lectura adicional [ editar ]

  • Dean L (2016). "Terapia con fenitoína y genotipos HLA-B * 15: 02 y CYP2C9" . En Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (eds.). Resúmenes de genética médica . Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI). PMID  28520374 . ID de estantería: NBK385287.

Enlaces externos [ editar ]

  • "Fenitoína" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • Traducción al inglés del artículo alemán de 1908 sobre la síntesis de fenitoína por Heinrich Biltz