Los anticonvulsivos (también conocidos comúnmente como fármacos antiepilépticos o anticonvulsivos ) son un grupo diverso de agentes farmacológicos utilizados en el tratamiento de las convulsiones epilépticas . [1] Los anticonvulsivos también se utilizan cada vez más en el tratamiento del trastorno bipolar [2] [3] y el trastorno límite de la personalidad , [4] ya que muchos parecen actuar como estabilizadores del estado de ánimo y para el tratamiento del dolor neuropático . [5] Los anticonvulsivos suprimen la activación rápida excesiva de las neuronas durante las convulsiones.[6] Los anticonvulsivos también previenen la propagación de la convulsión dentro del cerebro. [7]
Anticonvulsivo | |
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Clase de droga | |
Identificadores de clase | |
Sinónimos | Fármacos antiepilépticos, anticonvulsivos |
Usar | Epilepsia |
Código ATC | N03 |
Objetivo biológico | Cerebro |
En Wikidata |
Los fármacos antiepilépticos convencionales pueden bloquear los canales de sodio o mejorar la función del ácido γ-aminobutírico ( GABA ). Varios fármacos antiepilépticos tienen mecanismos de acción múltiples o inciertos. [8] Junto a los canales de sodio dependientes de voltaje y los componentes del sistema GABA, sus objetivos incluyen los receptores GABA A , el transportador GAT-1 GABA y la transaminasa GABA . [9] Los objetivos adicionales incluyen los canales de calcio dependientes de voltaje , SV2A y α2δ. [10] [11] Al bloquear los canales de sodio o calcio, los fármacos antiepilépticos reducen la liberación de glutamato excitador , cuya liberación se considera elevada en la epilepsia, pero también la de GABA. [12] Este es probablemente un efecto secundario o incluso el mecanismo de acción real de algunos fármacos antiepilépticos, ya que el GABA puede actuar en sí mismo, directa o indirectamente, de forma proconvulsiva. [12] Otro objetivo potencial de los fármacos antiepilépticos es el receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas . [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19]
Algunos anticonvulsivos han mostrado efectos antiepilépticos en modelos animales de epilepsia. [20] Es decir, previenen el desarrollo de la epilepsia o pueden detener o revertir la progresión de la epilepsia. Sin embargo, en ensayos en humanos no se ha demostrado ningún fármaco que prevenga la epileptogénesis (el desarrollo de la epilepsia en un individuo en riesgo, como después de una lesión en la cabeza ). [21]
Terminología
Los anticonvulsivos se denominan con más precisión fármacos antiepilépticos (abreviados "FAE") y, a menudo, se denominan fármacos anticonvulsivos porque solo proporcionan tratamiento sintomático y no se ha demostrado que alteren el curso de la epilepsia. [ cita médica necesaria ]
Aprobación
El método habitual para lograr la aprobación de un fármaco es demostrar que es eficaz en comparación con un placebo , o que es más eficaz que un fármaco existente. En monoterapia (donde solo se toma un fármaco), la mayoría considera poco ético realizar un ensayo con placebo sobre un nuevo fármaco de eficacia incierta. Esto se debe a que la epilepsia no tratada deja al paciente con un riesgo significativo de muerte. Por lo tanto, casi todos los medicamentos nuevos para la epilepsia se aprueban inicialmente solo como terapias complementarias (complementarias). Los pacientes cuya epilepsia no está actualmente controlada por su medicación (es decir, es refractaria al tratamiento) se seleccionan para ver si complementar la medicación con el nuevo fármaco conduce a una mejora en el control de las convulsiones. Cualquier reducción en la frecuencia de las convulsiones se compara con un placebo. [21] La falta de superioridad sobre el tratamiento existente, combinada con la falta de ensayos controlados con placebo, significa que pocos medicamentos modernos han obtenido la aprobación de la FDA como monoterapia inicial. Por el contrario, Europa solo exige la equivalencia con los tratamientos existentes y ha aprobado muchos más. A pesar de la falta de aprobación de la FDA, la Academia Estadounidense de Neurología y la Sociedad Estadounidense de Epilepsia todavía recomiendan varios de estos nuevos medicamentos como monoterapia inicial. [21]
Drogas
En la siguiente lista, las fechas entre paréntesis son el primer uso aprobado del medicamento.
Aldehídos
- Paraldehído (1882). Uno de los primeros anticonvulsivos. Todavía se usa para tratar el estado epiléptico , particularmente donde no hay instalaciones de reanimación . [22] [23]
Alcoholes alílicos aromáticos
- Stiripentol (2007). Indicado para el tratamiento del síndrome de Dravet . [24] [25] [26] [27]
Barbitúricos
Los barbitúricos son medicamentos que actúan como el sistema nervioso central (SNC) depresores , y en virtud de este que producen un amplio espectro de efectos, de leve sedación a la anestesia . Los siguientes se clasifican como anticonvulsivos:
- Fenobarbital (1912). Véase también el fármaco relacionado primidona .
- Metilfenobarbital (1935). Conocido como mefobarbital en EE. UU. Ya no se comercializa en el Reino Unido.
- Barbexaclone (1982). Solo disponible en algunos países europeos.
El fenobarbital fue el principal anticonvulsivo desde 1912 hasta el desarrollo de la fenitoína en 1938. Hoy en día, el fenobarbital rara vez se usa para tratar la epilepsia en pacientes nuevos, ya que existen otros medicamentos efectivos que son menos sedantes. La inyección de fenobarbital sódico se puede usar para detener las convulsiones agudas o el estado epiléptico , pero generalmente se prueba primero una benzodiazepina como lorazepam , diazepam o midazolam . Otros barbitúricos solo tienen efecto anticonvulsivo a dosis anestésicas .
Benzodiazepinas
Las benzodiazepinas son una clase de fármacos con propiedades hipnóticas , ansiolíticas , anticonvulsivas, amnésicas y relajantes musculares . Las benzodiazepinas actúan como un depresor del sistema nervioso central. La fuerza relativa de cada una de estas propiedades en cualquier benzodiazepina varía mucho e influye en las indicaciones para las que se prescribe. El uso prolongado puede resultar problemático debido al desarrollo de tolerancia a los efectos anticonvulsivos y a la dependencia . [28] [29] [30] [31] De los muchos medicamentos de esta clase, solo unos pocos se usan para tratar la epilepsia:
- Clobazam (1979). Se usa notablemente a corto plazo alrededor de la menstruación en mujeres con epilepsia catamenial .
- Clonazepam (1974).
- Clorazepate (1972).
Las siguientes benzodiazepinas se utilizan para tratar el estado epiléptico :
- Diazepam (1963). Puede ser administrado por vía rectal por cuidadores capacitados.
- Midazolam (N / A). Se utiliza cada vez más como alternativa al diazepam. Este medicamento soluble en agua se rocía en el costado de la boca, pero no se ingiere. Es rápidamente absorbido por la mucosa bucal .
- Lorazepam (1972). Administrado por inyección en el hospital.
El nitrazepam , el temazepam y especialmente el nimetazepam son poderosos agentes anticonvulsivos, sin embargo, su uso es raro debido a una mayor incidencia de efectos secundarios y fuertes propiedades sedantes y de deterioro motor.
Bromuros
- Bromuro de potasio (1857). El primer tratamiento eficaz para la epilepsia. No habría un fármaco mejor hasta el fenobarbital en 1912. Todavía se utiliza como anticonvulsivo para perros y gatos.
Carbamatos
- Felbamato (1993). Este anticonvulsivo eficaz ha tenido su uso severamente restringido debido a efectos secundarios raros pero potencialmente mortales. [32] [33] [34]
Carboxamidas
Las siguientes son carboxamidas:
- Carbamazepina (1963). Un anticonvulsivo popular que está disponible en formulaciones genéricas.
- Oxcarbazepina (1990). Un derivado de la carbamazepina que tiene una eficacia similar pero se tolera mejor y también está disponible de forma genérica.
- Acetato de eslicarbazepina (2009).
Ácidos grasos
Los siguientes son ácidos grasos:
- Los valproatos : ácido valproico , valproato de sodio y divalproex de sodio (1967).
- Vigabatrin (1989).
- Progabide (1987).
- Tiagabine (1996).
La vigabatrina y la progabida también son análogos de GABA.
Derivados de la fructosa
- Topiramato (1995).
Hidantoínas
Las siguientes son hidantoínas:
- Ethotoin (1957).
- Fenitoína (1938).
- Mefenitoína .
- Fosfenitoína (1996).
Oxazolidinedionas
Las siguientes son oxazolidinedionas:
- Paramethadione .
- Trimetadiona (1946).
- Ethadione .
Propionatos
- Beclamida .
Pirimidinedionas
- Primidona (1952).
Pirrolidinas
- Brivaracetam (2016).
- Etiracetam .
- Levetiracetam (1999).
- Seletracetam .
Succinimidas
Las siguientes son succinimidas:
- Etosuximida (1955).
- Phensuximide .
- Mesuximida .
Sulfonamidas
- Acetazolamida (1953).
- Sultiame .
- Metazolamida .
- Zonisamida (2000).
Triazinas
- Lamotrigina (1990).
Ureas
- Feneturida .
- Fenacemida .
Valproilamidas
- Valpromida .
- Valnoctamida .
Otro
- Perampanel .
- Estiripentol . [26]
- Piridoxina (1939).
Anticonvulsivos no farmacéuticos
La dieta cetogénica y la estimulación del nervio vago son tratamientos alternativos para la epilepsia sin la participación de fármacos. Sin embargo, ambos pueden provocar efectos adversos graves. Los efectos adversos de la estimulación del nervio vago son más graves y su eficacia es cuestionable en comparación con los medicamentos o la dieta cetogénica.
Pautas de tratamiento
Según las directrices de la Academia Estadounidense de Neurología y la Sociedad Estadounidense de Epilepsia , [35] basadas principalmente en una revisión de un artículo importante en 2004, [36] los pacientes con epilepsia recién diagnosticada que requieren tratamiento pueden iniciarse con anticonvulsivos estándar como carbamazepina , fenitoína , ácido valproico / valproato semisódico , fenobarbital o en los anticonvulsivos más nuevos gabapentina , lamotrigina , oxcarbazepina o topiramato . La elección de los anticonvulsivos depende de las características individuales del paciente. [35] Tanto los medicamentos más nuevos como los más antiguos son generalmente igualmente efectivos en la epilepsia de nueva aparición. [35] Los medicamentos más nuevos tienden a tener menos efectos secundarios. [35] Para las convulsiones parciales o mixtas recién diagnosticadas , existe evidencia para usar gabapentina, lamotrigina, oxcarbazepina o topiramato como monoterapia . [35] La lamotrigina se puede incluir en las opciones para niños con crisis de ausencia recién diagnosticadas . [35]
Historia
El primer anticonvulsivo fue el bromuro , sugerido en 1857 por el ginecólogo británico Charles Locock, quien lo utilizó para tratar a mujeres con "epilepsia histérica" (probablemente epilepsia catamenial ). Los bromuros son eficaces contra la epilepsia y también provocan impotencia , lo que no está relacionado con sus efectos antiepilépticos. El bromuro también sufrió por la forma en que afectó el comportamiento, introduciendo la idea de la 'personalidad epiléptica' que en realidad era el resultado de la medicación. El fenobarbital se utilizó por primera vez en 1912 por sus propiedades sedantes y antiepilépticas. En la década de 1930, el desarrollo de modelos animales en la investigación de la epilepsia condujo al desarrollo de la fenitoína por Tracy Putnam y H. Houston Merritt , que tenía la clara ventaja de tratar las convulsiones epilépticas con menos sedación. [37] En la década de 1970, una iniciativa de los Institutos Nacionales de Salud , el Programa de detección de anticonvulsivos, encabezado por J. Kiffin Penry, sirvió como mecanismo para atraer el interés y las habilidades de las compañías farmacéuticas en el desarrollo de nuevos medicamentos anticonvulsivos.
Historial de aprobación de marketing
La siguiente tabla enumera los medicamentos anticonvulsivos junto con la fecha en que se aprobó su comercialización en EE. UU., Reino Unido y Francia. Los datos del Reino Unido y Francia están incompletos. En los últimos años, la Agencia Europea de Medicamentos ha aprobado medicamentos en toda la Unión Europea . Algunos de los medicamentos ya no se comercializan.
Droga | Marca | nosotros | Reino Unido | Francia |
---|---|---|---|---|
acetazolamida | Diamox | 27 de julio de 1953 [38] | 1988 [39] | |
brivaracetam | Briviact | 18 de febrero de 2016 [40] [41] | ||
carbamazepina | Tegretol | 15 de julio de 1974 [42] [43] | 1965 [39] | 1963 [44] |
cenobamato | Xcopri | 21 de noviembre de 2019 | ||
clobazam | Onfi / Frisium | 21 de octubre de 2011 [45] [46] | 1979 [39] | |
clonazepam | Klonopin / Rivotril | 4 de junio de 1975 [47] | 1974 [39] | |
diazepam | Valium | 15 de noviembre de 1963 [48] | ||
divalproex sódico | Depakote | 10 de marzo de 1983 [49] | ||
eslicarbazepina | Aptiom | 11 de agosto de 2013 [50] [51] | ||
etosuximida | Zarontin | 2 de noviembre de 1960 [52] | 1955 [39] | 1962 [44] |
ethotoin | Peganona | 22 de abril de 1957 [53] | ||
everolimus | Afinitor / Votubia | 30 de enero de 2009 [54] | ||
felbamato | Felbatol | 29 de julio de 1993 [55] | ||
fosfenitoína | Cerebyx | 5 de agosto de 1996 [56] | ||
gabapentina | Neurontin | 30 de diciembre de 1993 [57] | Mayo de 1993 [39] [44] | Octubre de 1994 [44] |
lacosamida | Vimpat | 28 de octubre de 2008 [58] | ||
lamotrigina | Lamictal | 27 de diciembre de 1994 [59] | Octubre de 1991 [39] [44] | Mayo de 1995 [44] |
levetiracetam | Keppra | 30 de noviembre de 1999 [60] | 29 de septiembre de 2000 [39] [61] | 29 de septiembre de 2000 [61] |
mefenitoína | Mesantoína | 23 de octubre de 1946 [62] | ||
metabital | Gemonil | 1952 [63] [64] | ||
metsuximida | Celontin | 8 de febrero de 1957 [65] | ||
metazolamida | Neptazane | 26 de enero de 1959 [66] | ||
oxcarbazepina | Trileptal | 14 de enero de 2000 [67] | 2000 [39] | |
fenobarbital | 1912 [39] | 1920 [44] | ||
fenitoína | Dilantin / Epanutin | 1938 [44] [68] | 1938 [39] | 1941 [44] |
piracetam | Nootropil | Datos necesarios | ||
fensuximida | Milontin | 1953 [69] [70] | ||
pregabalina | Lyrica | 30 de diciembre de 2004 [71] | 6 de julio de 2004 [39] [72] | 6 de julio de 2004 [72] |
primidona | Mysoline | 8 de marzo de 1954 [73] | 1952 [39] | 1953 [44] |
rufinamida | Banzel / Inovelon | 14 de noviembre de 2008 [74] [75] | ||
valproato de sodio | Epilim | Diciembre de 1977 [44] | Junio de 1967 [44] | |
estiripentol | Diacomit | 20 de agosto de 2018 [76] [77] | Enero de 2007 [26] | Enero de 2007 [26] |
tiagabina | Gabitril | 30 de septiembre de 1997 [78] [79] | 1998 [39] | Noviembre de 1997 [44] |
topiramato | Topamax | 24 de diciembre de 1996 [80] | 1995 [39] | |
trimetadiona | Tridione | 25 de enero de 1946 [81] | ||
ácido valproico | Depakene / Convulex | 28 de febrero de 1978 [82] | 1993 [39] | |
vigabatrina | Sabril | 21 de agosto de 2009 [83] | 1989 [39] | |
zonisamida | Zonegran | 27 de marzo de 2000 [84] | 10 de marzo de 2005 [39] [85] | 10 de marzo de 2005 [85] |
El embarazo
Durante el embarazo , el metabolismo de varios anticonvulsivos se ve afectado. Puede haber un aumento en el aclaramiento y una disminución resultante en la concentración sanguínea de lamotrigina, fenitoína y, en menor medida, carbamazepina, y posiblemente disminuya el nivel de levetiracetam y el metabolito activo oxcarbazepina, el derivado monohidroxi. [86] Por lo tanto, estos medicamentos deben controlarse durante su uso durante el embarazo. [86]
Se ha informado que muchos de los medicamentos de uso común, como valproato, fenitoína, carbamazepina, fenobarbitol y gabapentina, aumentan el riesgo de defectos de nacimiento . [87] Entre los anticonvulsivos, el levetiracetam y la lamotrigina parecen tener el riesgo más bajo de causar defectos de nacimiento. Se cree que el riesgo de epilepsia no tratada es mayor que el riesgo de efectos adversos causados por estos medicamentos, lo que requiere la continuación del tratamiento antiepiléptico.
El ácido valproico y sus derivados, como el valproato de sodio y el divalproex de sodio , provocan un déficit cognitivo en el niño, y un aumento de la dosis provoca una disminución del cociente intelectual . [88] Por otro lado, la evidencia es contradictoria para la carbamazepina con respecto a cualquier aumento del riesgo de anomalías físicas congénitas o trastornos del desarrollo neurológico por exposición intrauterina. [88] De manera similar, los niños expuestos a lamotrigina o fenitoína en el útero no parecen diferir en sus habilidades en comparación con los que estuvieron expuestos a la carbamazepina. [88]
No hay pruebas suficientes para determinar si los recién nacidos de mujeres con epilepsia que toman anticonvulsivos tienen un riesgo sustancialmente mayor de enfermedad hemorrágica del recién nacido . [86]
Con respecto a la lactancia , es probable que algunos anticonvulsivos pasen a la leche materna en cantidades clínicamente significativas, como la primidona y el levetiracetam. [86] Por otro lado, el valproato, el fenobarbital, la fenitoína y la carbamazepina probablemente no se transfieren a la leche materna en cantidades clínicamente importantes. [86]
Los datos de estudios realizados en mujeres que toman medicamentos antiepilépticos por razones no epilépticas, incluida la depresión y el trastorno bipolar, muestran que si se toman dosis altas de los medicamentos durante el primer trimestre del embarazo, existe la posibilidad de un mayor riesgo de malformaciones congénitas. [89]
Se está explorando la planificación del embarazo como un método que podría disminuir el riesgo de posibles defectos de nacimiento. Dado que el primer trimestre es el período más susceptible para el desarrollo fetal, la planificación de una dosis de fármaco antiepiléptico de rutina que sea más segura para el primer trimestre podría ser beneficiosa para prevenir complicaciones del embarazo. [90]
En modelos animales, se ha demostrado que varios fármacos anticonvulsivos inducen la apoptosis neuronal en el cerebro en desarrollo. [91] [92] [93] [94] [95]
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Otras lecturas
- Actividad antiepiléptica de nuevos derivados de fluorotiazol sustituidos por Devid Chutia, RGUHS
enlaces externos
- eMedicine: Fármacos antiepilépticos: una descripción general
- NINDS: Programa de detección de anticonvulsivos
- Uso de anticonvulsivos en la farmacoterapia del asma bronquial
- MDNG: Anticonvulsivos y salud ósea
- Miami Children's Brain Institute - Anticonvulsivos
- Referencia de medicamentos para medicamentos contra la epilepsia aprobados por la FDA
- Acción de la epilepsia: Lista de medicamentos antiepilépticos del Reino Unido