La serina/treonina-proteína quinasa PLK4 , también conocida como quinasa tipo polo 4 , es una enzima que en humanos está codificada por el gen PLK4 . [5] El homólogo de Drosophila es SAK, el homólogo de C elegans es zyg-1 y el homólogo de Xenopus es Plx4. [6]
PLK4 codifica un miembro de la familia polo de serina/treonina proteína quinasas . La proteína se localiza en los centriolos (estructuras complejas basadas en microtúbulos que se encuentran en los centrosomas ) y regula la duplicación de centríolos durante el ciclo celular . [5] La sobreexpresión de PLK4 da como resultado la amplificación del centrosoma y la eliminación de PLK4 da como resultado la pérdida de los centrosomas. [7] [8]
PLK4 contiene un dominio de quinasa N-terminal (residuos 12-284) y un dominio de localización C-terminal (residuos 596-898). [9] Otros miembros de quinasa tipo polo contienen 2 dominios de caja polo C-terminal (PBD). PLK4 contiene estos 2 dominios además de un tercer PBD, lo que facilita la oligomerización, la orientación y promueve la autofosforilación en trans, lo que limita la duplicación del centriolo a una vez por ciclo celular. [9]
Los inhibidores de la actividad enzimática PLK4 tienen potencial en el tratamiento del cáncer. [10] [11] El inhibidor de PLK4 R1530 regula a la baja la expresión de la quinasa del punto de control mitótico BubR1 que, a su vez, conduce a la poliploidía , lo que hace que las células cancerosas sean inestables y más sensibles a la quimioterapia contra el cáncer. Además, las células normales son resistentes a los efectos inductores de poliploidía del R1530. [12]
Otro inhibidor de PLK4, CFI-400945, ha demostrado eficacia en modelos animales de cáncer de mama y de ovario. [13] [14]
Se ha informado que otro inhibidor de PLK4, la centrinona, agota los centríolos en tipos de células humanas y de otros vertebrados, lo que resultó en una detención del ciclo celular dependiente de p53 en G1. [15] La inhibición de PLK4 utilizando una estrategia genética química ha validado esta detención del ciclo celular dependiente de p53 en G1. [dieciséis]