La proinsulina es la prohormona precursora de la insulina producida en las células beta de los islotes de Langerhans , regiones especializadas del páncreas . En los seres humanos, la proinsulina está codificada por el gen INS . [1] [2] Los islotes de Langerhans solo secretan entre 1% y 3% de proinsulina intacta. [3] Sin embargo, debido a que la proinsulina tiene una vida media más larga que la insulina, puede representar entre el 5 y el 30% de las estructuras similares a la insulina que circulan en la sangre. [3] Hay concentraciones más altas de proinsulina después de las comidas y niveles más bajos cuando una persona está en ayunas. [3]Además, mientras que la proinsulina y la insulina tienen diferencias estructurales, la proinsulina demuestra cierta afinidad por el receptor de insulina . Debido a las similitudes relativas en la estructura, la proinsulina puede producir entre el 5% y el 10% de la actividad metabólica inducida de manera similar por la insulina. [3]
insulina | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|
Identificadores | ||||||
Símbolo | EN S | |||||
Gen NCBI | 3630 | |||||
HGNC | 6081 | |||||
OMIM | 176730 | |||||
RefSeq | NM_000207 | |||||
UniProt | P01308 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 11 p15.5 | |||||
|
La proinsulina es la estructura final de la proteína de cadena única secretada por las células antes de la escisión en insulina madura. [4] La proinsulina fue descubierta por el profesor Donald F. Steiner de la Universidad de Chicago en 1967. [5]
Estructura
La proinsulina se compone de 86 residuos en humanos (81 en vacas), [6] y está formada por tres cadenas distintas. [7] La cadena A, la cadena B, y la zona que conecta los dos nombrado el péptido C . [7] La estructura correcta de la proinsulina es crucial para el plegamiento correcto de la insulina madura, ya que la colocación del péptido C prepara la molécula para crear enlaces disulfuro colocados correctamente en y entre las cadenas A y B. [7] [8] Hay tres enlaces disulfuro que son necesarios para que la insulina madura tenga la estructura correcta. Dos de estos enlaces disulfuro se encuentran entre las cadenas A y B, y uno es un enlace intra-cadena A. [7] Los enlaces disulfuro ocurren entre el séptimo residuo de la cadena A y B, el decimonoveno residuo de la cadena A y el vigésimo residuo de la cadena B, y el sexto y undécimo residuo de la cadena A. [9]
El péptido C se encuentra entre las cadenas A y B de la proinsulina. [7] La conexión entre la cadena A y el péptido C es mucho más estable que la unión entre el péptido C y la cadena B, con características de hélice alfa que se exhiben cerca de la conexión entre el péptido C y la cadena A. [10] La unión del péptido C-cadena A se produce entre los residuos 64 y 65 de la proinsulina. Estas son moléculas de lisina y arginina , respectivamente. [10] La conexión de la cadena B del péptido C se encuentra entre dos residuos de arginina en las posiciones 31 y 32 de la proinsulina. [10]
Existe una conservación de gran parte de la estructura de la proinsulina entre las especies de mamíferos, y muchos de los cambios de residuos observados de una especie a otra están presentes en el péptido C. [8] [11] Dicho esto, los residuos del péptido C que se conservan en todas las especies interactúan con residuos conservados de manera similar en las cadenas A y B. [8] Por lo tanto, se plantea la hipótesis de que estos residuos conservados son importantes para la funcionalidad de la insulina madura. [8]
Síntesis y modificación postraduccional
La proinsulina se sintetiza en los ribosomas asociados a la membrana que se encuentran en el retículo endoplásmico rugoso , donde se pliega y sus enlaces disulfuro se oxidan. Luego se transporta al aparato de Golgi donde se empaqueta en vesículas secretoras y donde es procesada por una serie de proteasas para formar insulina madura . La insulina madura tiene 35 aminoácidos menos; 4 se eliminan por completo, y el 31 restantes forman el C-péptido . El péptido C se extrae del centro de la secuencia de proinsulina; los otros dos extremos (la cadena B y la cadena A) permanecen conectados por enlaces disulfuro.
La modificación postraduccional de proinsulina a insulina madura solo se produce en las células beta de los islotes de Langerhans. [12] Cuando la proinsulina se transporta a través del aparato de Golgi, el péptido C se escinde. [9] Esta escisión se produce con la ayuda de dos endoproteasas. [13] Las endoproteasas de tipo I , PC1 y PC3, interrumpen la conexión de la cadena B del péptido C. [13] PC2, una endoproteasa de tipo II, escinde el enlace péptido C-cadena A. [13] La molécula resultante, ahora insulina madura, se almacena como un hexámero en vesículas secretoras y se estabiliza coniones hasta que se secreta. [9]
Inmunogenicidad
Cuando la insulina se purificó originalmente de páncreas bovino o porcino , no se eliminó por completo toda la proinsulina. [14] [15] Cuando algunas personas usaron estas insulinas, la proinsulina pudo haber causado que el cuerpo reaccionara con un sarpullido, que se resistiera a la insulina o incluso que hiciera abolladuras o bultos en la piel en el lugar donde se inyectó la insulina. Esto puede describirse como una lesión iatrogénica debido a ligeras diferencias entre la proinsulina de diferentes especies. Desde finales de la década de 1970, cuando se introdujo la insulina porcina altamente purificada y el nivel de pureza de la insulina alcanzó el 99%, esto dejó de ser un problema clínico importante. [16] También debe tenerse en cuenta que, con respecto a su influencia en la farmacocinética de la insulina, las concentraciones moderadas de ciertos anticuerpos de insulina pueden, de hecho, ser una ventaja positiva para todos los diabéticos sin secreción de insulina endógena (por ejemplo, personas con diabetes tipo 1 ) porque la insulina Los anticuerpos de unión aumentan eficazmente la velocidad de eliminación y el espacio de distribución de la insulina y, por tanto, ayudan a prolongar sus semividas farmacológica y biológica. [17] [ aclaración necesaria ]
Relevancia médica
Históricamente, el foco de muchas enfermedades metabólicas relacionadas con la insulina se ha centrado en la insulina madura. Sin embargo, en los últimos años se ha vuelto cada vez más clara la importancia de estudiar la estructura y función de la proinsulina en relación con estas enfermedades.
Diabetes mellitus
Los niveles elevados de proinsulina en el sistema circulatorio en relación con las concentraciones de insulina madura pueden indicar una resistencia a la insulina inminente y el desarrollo de diabetes tipo 2 . [18] Los problemas adicionales con la proinsulina que pueden conducir a la diabetes incluyen mutaciones en la cantidad de cisteínas presentes, que podrían afectar el plegamiento correcto. [9] Si la mutación causa solo un cambio leve, simplemente podría estresar la capacidad del retículo endoplásmico para plegar adecuadamente la proteína. [9] Este estrés, después de un tiempo, conduciría a una disminución en la cantidad de células β que producen insulina madura y luego conduciría a la diabetes mellitus. [9]
Diabetes mellitus neonatal
La proinsulina posnatal es crucial para la regulación metabólica. Sin embargo, la proinsulina en los recién nacidos es importante para el desarrollo normal de los nervios del ojo, el desarrollo del corazón y la supervivencia general de las células embrionarias. [19] La regulación de la concentración de proinsulina durante el desarrollo embrionario es crucial, ya que demasiado o muy poco péptido puede causar defectos y la muerte del feto. [19] Hasta ahora, en el estudio de la diabetes mellitus neonatal, solo las mutaciones de cambio de aminoácidos encontradas en el dominio B conducen a la enfermedad. [9]
Ver también
- insulina
- preproinsulina
- péptido señal
- péptido señal peptidasa
- proproteína convertasa 1 (PC1)
- proproteína convertasa 2 (PC2)
Referencias
- ^ "Entrez Gene: insulina INS" .
- ^ Bell GI, Pictet RL, Rutter WJ, Cordell B, Tischer E, Goodman HM (marzo de 1980). "Secuencia del gen de la insulina humana" . Naturaleza . 284 (5751): 26–32. Código Bibliográfico : 1980Natur.284 ... 26B . doi : 10.1038 / 284026a0 . PMID 6243748 . S2CID 4363706 .
- ^ a b c d "Interpretación de 80908 proinsulina, plasma" . www.mayomedicallaboratories.com . Consultado el 9 de marzo de 2017 .
- ^ Assali NS, Clark KE, Zugaib M, Brinkman CR, Nuwayhid B (1995). "Efectos de las hormonas estrogénicas sobre la hemodinámica uteroplacentaria y la producción de progesterona en las ovejas". Revista Internacional de Fertilidad . 23 (3): 219-23. PMID 40897 .
- ^ Philipson LH, Bell G, Polonsky KS (enero de 2015). "Donald F. Steiner MD, 1930-2014: descubridor de la proinsulina" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 112 (4): 940–1. Código bibliográfico : 2015PNAS..112..940P . doi : 10.1073 / pnas.1423774112 . PMC 4313841 . PMID 25561547 .
- ^ Número de acceso de recurso proteico universal P01308 para "INS_HUMAN" en UniProt .
- ^ a b c d e Nolan C, Margoliash E, Peterson JD, Steiner DF (mayo de 1971). "La estructura de la proinsulina bovina" . La revista de química biológica . 246 (9): 2780–95. PMID 4928892 .
- ^ a b c d Snell CR, Smyth DG (agosto de 1975). "Proinsulina: una estructura tridimensional propuesta" . La revista de química biológica . 250 (16): 6291–5. PMID 808541 .
- ^ a b c d e f g Weiss MA (julio de 2009). "Proinsulina y la genética de la diabetes mellitus" . La revista de química biológica . 284 (29): 19159–63. doi : 10.1074 / jbc.R109.009936 . PMC 2740536 . PMID 19395706 .
- ^ a b c Yang Y, Hua QX, Liu J, Shimizu EH, Choquette MH, Mackin RB, Weiss MA (marzo de 2010). "Estructura de la solución de proinsulina: conexión de la flexibilidad del dominio y el procesamiento de prohormonas" . La revista de química biológica . 285 (11): 7847–51. doi : 10.1074 / jbc.c109.084921 . PMC 2832934 . PMID 20106974 .
- ^ Bell GI, Pictet RL, Rutter WJ, Cordell B, Tischer E, Goodman HM (marzo de 1980). "Secuencia del gen de la insulina humana" . Naturaleza . 284 (5751): 26–32. Código Bibliográfico : 1980Natur.284 ... 26B . doi : 10.1038 / 284026a0 . PMID 6243748 . S2CID 4363706 .
- ^ Groskreutz DJ, Sliwkowski MX, Gorman CM (febrero de 1994). "Proinsulina genéticamente modificada procesada y secretada constitutivamente como insulina activa madura" (PDF) . La revista de química biológica . 269 (8): 6241–5. PMID 8119968 .
- ^ a b c Kaufmann JE, Irminger JC, Halban PA (septiembre de 1995). "Requisitos de secuencia para el procesamiento de proinsulina en la unión de la cadena B / péptido C" . La revista bioquímica . 310 (Parte 3) (3): 869–74. doi : 10.1042 / bj3100869 . PMC 1135976 . PMID 7575420 .
- ^ Wilson RM, Douglas CA, Tattersall RB, Reeves WG (septiembre de 1985). "Inmunogenicidad de la insulina bovina altamente purificada: una comparación con insulinas convencionales bovinas y humanas altamente purificadas" . Diabetologia . 28 (9): 667–70. doi : 10.1007 / BF00291973 . PMID 3905477 .
- ^ Tanyolac S, Goldfine ID, Kroon L. "Farmacología de la insulina, tipo de regímenes y ajustes" . Endotext.com. Archivado desde el original el 25 de julio de 2011 . Consultado el 18 de marzo de 2011 .
- ^ Home PD, Alberti KG (noviembre de 1982). "Las nuevas insulinas. Sus características e indicaciones clínicas" . Drogas . 24 (5): 401-13. doi : 10.2165 / 00003495-198224050-00003 . PMID 6756879 . S2CID 28616749 .
- ^ Gray RS, Cowan P, di Mario U, Elton RA, Clarke BF, Duncan LJ (junio de 1985). "Influencia de los anticuerpos de insulina en la farmacocinética y biodisponibilidad de insulinas recombinantes humanas y de carne de res altamente purificadas en diabéticos insulinodependientes" . Revista médica británica . 290 (6483): 1687–91. doi : 10.1136 / bmj.290.6483.1687 . PMC 1416075 . PMID 3924216 .
- ^ Mykkänen L, Haffner SM, Hales CN, Rönnemaa T, Laakso M (diciembre de 1997). "La relación de proinsulina, insulina y relación proinsulina-insulina a la sensibilidad a la insulina y la respuesta aguda a la insulina en sujetos normoglucémicos". Diabetes . 46 (12): 1990–5. doi : 10.2337 / diab.46.12.1990 . PMID 9392485 . S2CID 44874023 .
- ^ a b Hernández-Sánchez C, Mansilla A, de la Rosa EJ, de Pablo F (junio de 2006). "Proinsulina en desarrollo: nuevos roles para una prohormona antigua" . Diabetologia . 49 (6): 1142–50. doi : 10.1007 / s00125-006-0232-5 . PMID 16596360 .