En enzimología , una prostaglandina-F sintasa ( PGFS ; EC 1.1.1.188 ) es una enzima que cataliza la reacción química :
prostaglandina-F sintasa | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 1.1.1.188 | |||||||
No CAS. | 55976-95-9 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | |||||||
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- (5 Z , 13 E ) - (15 S ) -9alpha, 11alpha, 15-trihidroxiprosta-5,13-dienoato + NADP +(5 Z , 13 E ) - (15 S ) -9alpha, 15-dihidroxi-11-oxoprosta-5,13-dienoato + NADPH + H +
Por tanto, los dos sustratos de esta enzima son 9α, 11β – PGF 2 y NADP + , mientras que sus tres productos son Prostaglandina D2 , NADPH y H + .
PGFS es una proteína monomérica de tipo salvaje que se purificó por primera vez a partir de pulmón bovino (ID de PDB: 2F38). [1] Esta enzima pertenece a la familia de la aldo-ceto reductasa (AKR) basada en su alta especificidad de sustrato, su alto peso molecular (38055,48 Da) y secuencia de aminoácidos. [2] Además, se clasifica como C3 (AKR1C3) porque es una isoforma de la 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa . [3]
La función de PGFS es catalizar la reducción de aldehídos y cetonas a sus correspondientes alcoholes . En los seres humanos, estas reacciones tienen lugar principalmente en los pulmones y en el hígado. [4] Más específicamente, PGFS cataliza la reducción de PGD 2 a 9α, 11β-PGF 2 y PGH 2 a PGF2α mediante el uso de NADPH como cofactor. [2]
Nomenclatura
Esta enzima pertenece a la familia de las oxidorreductasas , concretamente las que actúan sobre el grupo CH-OH del donante con NAD + o NADP + como aceptor. El nombre sistemático de esta clase de enzimas es (5Z, 13E) - (15S) -9alpha, 11alpha, 15-trihidroxiprosta-5,13-dienoato: NADP + 11-oxidorreductasa.
Otros nombres de uso común incluyen prostaglandina-D 2 11-reductasa, reductasa, 15-hidroxi-11-oxoprostaglandina, PGD 2 11-cetoreductasa, PGF 2α sintetasa, prostaglandina 11-cetoreductasa, prostaglandina D 2- cetoreductasa, prostaglandina F sintasa, prostaglandina F sintetasa, sintetasa, prostaglandina F 2α , prostaglandina-D 2 11-reductasa, PGF sintetasa, prostaglandina D 2 11-ceto reductasa dependiente de NADPH y prostaglandina 11-ceto reductasa. Esta enzima participa en el metabolismo del ácido araquidónico .
Estructura
A finales de 2007[actualizar], Se han resuelto 7 estructuras para esta clase de enzimas, con códigos de acceso PDB 1RY0 , 1RY8 , 1VBJ , 1XF0 , 1ZQ5 , 2F38 y 2FGB .
La estructura primaria de la prostaglandina F sintasa consta de 323 residuos de aminoácidos. [5] La estructura secundaria consta de 17 hélices α que contienen 130 residuos y 18 hebras β que contienen 55 residuos, así como muchas bobinas aleatorias. La estructura terciaria es una sola subunidad. [2]
El sitio activo de la enzima se denomina barril (α / β) 8 porque consta de 8 hélices α y 8 hebras β. Más específicamente, las ocho hélices α rodean las ocho hebras β que forman el núcleo cilíndrico del sitio activo. [2] Además, el sitio activo de la enzima contiene también tres espirales aleatorias que ayudan a conectar las hélices y las hebras. [6] El tamaño del sitio activo de la enzima es lo suficientemente grande no solo para unir el cofactor NADPH sino también para unir los sustratos PGD 2 o PGH 2 . [3]
Reacción
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/6/60/Reduction_of_PGD2_and_PGH2.png/330px-Reduction_of_PGD2_and_PGH2.png)
Para que la enzima PGFS catalice la reducción de los sustratos PGH 2 o PGD 2 , el cofactor NADPH debe estar presente en el sitio activo. Este cofactor está presente en lo profundo de la cavidad de la enzima y forma un enlace de hidrógeno con ella, mientras que el sustrato se encuentra más cerca de la boca de la cavidad, lo que limita su interacción con la PGFS. La etapa de determinación de la velocidad de la catálisis es la unión del cofactor NADPH en el sitio activo de la enzima. Esto se debe a que la unión de NADPH se produce antes de la unión del sustrato. El NADPH es un cofactor importante porque participa en la transferencia de hidruros que es necesaria para que se produzca la reducción. [3]
Más específicamente, para que se produzca la transferencia de hidruro, el sustrato ( PGD 2 ) tiene que unirse al sitio activo de la enzima PGFS. El sustrato se une al sitio activo a través de enlaces de hidrógeno entre el grupo carbonilo de PGD 2 y el grupo hidroxilo de tirosina (Y55), así como uno de los nitrógeno imidazol de histidina (H117). El cambio de hidruro de NADPH reduce el grupo carbonilo de PGD 2 y forma un nuevo grupo hidroxilo sp 3 ( 9α, 11β – PGF 2 ). [3]
La protonación del oxígeno del carbonilo se facilita a pH bajo cuando se usa histidina y a pH alto cuando se usa tirosina para la unión de hidrógeno con el sustrato. Por un lado, la histidina es un donante de protones ideal a pH bajo debido a su valor de pKa (6,00), lo que significa que está protonada a un pH inferior a 6,00. Por otro lado, la tirosina es un donante de protones ideal a un pH más alto debido a su valor de pKa (10.1). El tipo de aminoácido que se utiliza para la protonación depende del sustrato. Por ejemplo, la reducción de PGD 2 en el cuerpo humano ocurre en un rango de pH de 6-9, lo que hace que la histidina sea un donante de protones ideal. [3]
El hidruro que se transfiere al oxígeno carbonilo de PGD 2 provoca el debilitamiento del enlace de hidrógeno entre el sustrato y la enzima. Esto tiene como resultado la escisión del producto ( 9α, 11β-PGF2 ) del sitio activo de la enzima. [3]
Usar
En general, las prostaglandinas son moléculas que se utilizan para la inflamación, la contracción muscular y la coagulación de la sangre. [3] La prostaglandina F sintasa (PGFS) es una enzima muy importante porque cataliza la formación de 9α, 11β-PGF 2 y PGF2α, que son fundamentales para la contracción del músculo liso bronquial, vascular y arterial. [2]
Además, esta enzima se puede utilizar en la investigación del cáncer. Estudios recientes han demostrado que existe una correlación entre niveles elevados de PGFS en tumores gastrointestinales y la eficacia de los fármacos antiinflamatorios no esteroideos ( AINE ). La inhibición de PGFS por AINE podría convertirse en un campo medicinal muy importante en el desarrollo de medicamentos contra el cáncer. [6]
Inhibición
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/b/bd/Structure_of_Bimatoprost.png/220px-Structure_of_Bimatoprost.png)
La prostaglandina F sintasa puede inhibirse no solo por los AINE como la indometacina y el suprofeno, sino también por una molécula conocida como bimatoprost (BMP). BMP, un análogo de PGD 2, es un agente hipotensivo ocular que se une al sitio activo de la enzima PGFS. Esto significa que inhibe la acción de PGFS para catalizar la conversión de PGD 2 en 9α, 11β-PGF 2 y PGH 2 en PGF2α porque inhibe que el sustrato se una al sitio activo de la enzima. [6]
Referencias
- ^ Watanabe K, Yoshida R, Shimizu T, Hayaishi O (junio de 1985). "Formación enzimática de prostaglandina F2 alfa a partir de prostaglandina H2 y D2. Purificación y propiedades de prostaglandina F sintetasa de pulmón bovino" . La revista de química biológica . 260 (11): 7035–41. doi : 10.1016 / S0021-9258 (18) 88884-6 . PMID 3858278 .
- ^ a b c d e Watanabe K (agosto de 2002). "Prostaglandina F sintasa". Prostaglandinas y otros mediadores lipídicos . 68–69: 401–7. doi : 10.1016 / s0090-6980 (02) 00044-8 . PMID 12432932 .
- ^ a b c d e f g Komoto J, Yamada T, Watanabe K, Takusagawa F (marzo de 2004). "Estructura cristalina de la prostaglandina F sintasa humana (AKR1C3)". Bioquímica . 43 (8): 2188–98. doi : 10.1021 / bi036046x . PMID 14979715 .
- ^ Yoshikawa K, Takei S, Hasegawa-Ishii S, Chiba Y, Furukawa A, Kawamura N, et al. (Enero de 2011). "Localización preferencial de prostamida / prostaglandina F sintasa en vainas de mielina del sistema nervioso central". Investigación del cerebro . 1367 : 22–32. doi : 10.1016 / j.brainres.2010.10.019 . PMID 20950588 . S2CID 43094318 .
- ^ "RCSB PDB - 2F38: estructura cristalina de prostaglandina F sintasa que contiene bimatoprost" . Banco de datos de proteínas RCSB . Consultado el 8 de diciembre de 2020 .
- ^ a b c Komoto J, Yamada T, Watanabe K, Woodward DF, Takusagawa F (febrero de 2006). "Formación de prostaglandina F2alpha a partir de prostaglandina H2 por prostaglandina F sintasa (PGFS): estructura cristalina de PGFS que contiene bimatoprost". Bioquímica . 45 (7): 1987–96. doi : 10.1021 / bi051861t . PMID 16475787 .
Otras lecturas
- Reingold DF, Kawasaki A, Needleman P (mayo de 1981). "Una nueva prostaglandina 11-ceto reductasa encontrada en hígado de conejo". Biochimica et Biophysica Acta . 659 (1): 179–88. doi : 10.1016 / 0005-2744 (81) 90282-5 . PMID 7248318 .
- Watanabe K, Shimizu T, Hayaishi O (1981). "Conversión enzimática de prostaglandina-D 2 a prostaglandina-F 2α en el pulmón de rata". Biochem. Int . 2 : 603–610.
- Wong PY (mayo de 1981). "Purificación y caracterización parcial de prostaglandina D2 11-ceto reductasa en hígado de conejo". Biochimica et Biophysica Acta . 659 (1): 169–78. doi : 10.1016 / 0005-2744 (81) 90281-3 . PMID 7248317 .
- Wong PY (1982). "Purificación de PGD2 11-ketoreductasa de hígado de conejo". Métodos en enzimología . 86 : 117-25. doi : 10.1016 / 0076-6879 (82) 86179-X . PMID 7132748 .