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Quinazolina
Numeración de quinazolina.png
Molécula de quinazolina
Molécula de quinazolina
Nombres
Nombre IUPAC preferido
Quinazolina [1]
Otros nombres
1,3-diazanaftaleno

benzopirimidina

fenmiazina

benzo-1,3-diazina
Identificadores
Modelo 3D ( JSmol )
CHEBI
CHEMBL
ChemSpider
Tarjeta de información ECHA100.005.424 Edita esto en Wikidata
Número CE
  • 205-965-3
UNII
  • EnChI = 1S / C8H6N2 / c1-2-4-8-7 (3-1) 5-9-6-10-8 / h1-6H chequeY
    Clave: JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N chequeY
  • EnChI = 1 / C8H6N2 / c1-2-4-8-7 (3-1) 5-9-6-10-8 / h1-6H
    Clave: JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYAV
  • c1ccc2c (c1) cncn2
Propiedades
C 8 H 6 N 2
Masa molar130,150  g · mol −1
Aparienciacristales de color amarillo claro
Densidad1,351 g / cm 3 , sólido
Punto de fusion 48 ° C (118 ° F; 321 K)
Punto de ebullición 243 ° C (469 ° F; 516 K)
Soluble
Acidez (p K a )3,51 [2]
Estructura
2.2 D [3]
Riesgos
Principales peligrosIrritante
Ficha de datos de seguridadMSDS externa
Pictogramas GHSGHS07: Nocivo
Palabra de señal GHSAdvertencia
H315 , H319 , H335
P261 , P264 , P271 , P280 , P302 + 352 , P304 + 340 , P305 + 351 + 338 , P312 , P321 , P332 + 313 , P337 + 313 , P362 , P403 + 233 , P405 , P501
punto de inflamabilidad 106 ° C (223 ° F; 379 K)
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
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Referencias de Infobox

La quinazolina es un compuesto orgánico con la fórmula C 8 H 6 N 2 . Es un heterociclo aromático con una estructura bicíclica que consta de dos anillos aromáticos fusionados de seis miembros, un anillo de benceno y un anillo de pirimidina . Es un sólido cristalino de color amarillo claro que es soluble en agua. También conocida como 1,3-diazanaftaleno, la quinazolina recibió su nombre por ser un derivado aza de la quinolina.. Aunque la molécula de quinazolina original rara vez se menciona por sí misma en la literatura técnica, se han sintetizado derivados sustituidos con fines medicinales, como agentes antipalúdicos y anticancerosos. La quinazolina es una molécula plana. Es isomérico con los otros diazanaftalenos del subgrupo de las benzodiazinas : cinolina , quinoxalina y ftalazina . Se identifican más de 200 alcaloides de quinazolina y quinolina biológicamente activos . [4] [5]

Síntesis

Preparación de 4-cloroquinazolina y su tosilhidrazida.

La síntesis de quinazolina se informó por primera vez en 1895 por August Bischler y Lang mediante la descarboxilación del derivado 2-carboxílico (ácido quinazolina-2-carboxílico). [6] En 1903, Siegmund Gabriel informó sobre la síntesis de la quinazolina original a partir de o -nitrobencilamina, que se redujo con yoduro de hidrógeno y fósforo rojo a 2- aminobencilamina . El intermedio reducido se condensa con ácido fórmico para producir dihidroquinazolina, que se oxida a quinazolina. [7]

Se han revisado los métodos. [8] Una ruta eficaz hacia el heterociclo padre procede a través del derivado 4-cloro a la tosilhidrazida, que es eliminada por la base. [9]

Reacciones

Reacciones de hidratación y adición

Hidratación de quinazolinio.

Protonatos (y metilatos) de quinazolina en N3. La protonación induce a la hidratación. Muchos sustratos ligeramente ácidos se agregan a través del enlace C = N3, estos incluyen cianuro de hidrógeno , bisulfito de sodio y metilcetonas. [10]

Hidrólisis

En solución tibia, la quinazolina se hidroliza en condiciones ácidas y alcalinas a 2-aminobenzaldehído (o los productos de su autocondensación) y ácido fórmico y amoniaco / amonio. [3]

Sustitución electrofílica y nucleofílica

El anillo de pirimidina resiste la sustitución electrofílica, aunque la posición 4 es más reactiva que la posición 2. En comparación, el anillo de benceno es más susceptible a la sustitución electrofílica. El orden de reactividad de la posición del anillo es 8> 6> 5> 7. Los derivados de 2 y 4 halo de la quinazolina se desplazan por nucleófilos, como la piperidina. [3]

Importancia biológica y farmacológica

Gefitinib

En mayo de 2003, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la quinazolina gefitinib . El fármaco, producido por AstraZeneca , es un inhibidor de la proteína quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Se une al sitio de unión de ATP de EGFR, inactivando así la cascada de transducción de señales de Ras anti-apoptótica que previene el crecimiento adicional de células cancerosas. [11] [12] [13]

Lapatinib

En marzo de 2007, la FDA de EE. UU. Aprobó el fármaco lapatinib de GlaxoSmithKline para tratar el cáncer de mama metastásico o en estadio avanzado en combinación con la capecitabina de Roche . Lapatinib elimina el crecimiento de las células madre del cáncer de mama que provocan el crecimiento del tumor. La unión de lapatinib al sitio de unión de ATP en los dominios de la proteína quinasa EGFR y del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) inhibe la activación del mecanismo de señal (mediante inhibición competitiva reversible). [14] [15] [16] [17]

Erlotinib

En mayo de 2013, erlotinib , un fármaco fabricado por Astellas , fue aprobado por la FDA de EE. UU. Para tratar a pacientes con NSCLC con tumores causados ​​por mutaciones de EGFR. La unión de erlotinib a los sitios de unión de ATP de los receptores EGFR evita que EGFR produzca residuos de fosfotirosina (debido a la inhibición competitiva), lo que hace que el receptor sea incapaz de generar cascadas de señales para promover el crecimiento celular. [18] [19]

Afatinib

En julio de 2013, la FDA de EE. UU. Aprobó afatinib , un fármaco desarrollado por Boehringer Ingelheim , como inhibidor competitivo irreversible de las quinasas HER2 y EGFR. Si bien afatinib demuestra un mecanismo similar al laptinib en el que actúa como un inhibidor irreversible de HER2 y EGFR, afatinib también ha mostrado actividad contra tirosina quinasas que se han vuelto resistentes a gefinitib y erlotinib. [20]

  • Fármacos que contienen quinazolina

  • Gefitinib para el tratamiento del carcinoma de pulmón de células no pequeñas .

  • Lapatinib para el tratamiento del cáncer de mama metastásico o en estadio avanzado.

  • Erlotinib , un agente antitumoral.

  • Afatinib para el tratamiento de cánceres resistentes a gefinitib y erlotinib.

Ver también

  • Quinazolinona
  • Síntesis de quinazolina de Niementowski

Referencias

  1. ^ Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (2014). Nomenclatura de la química orgánica: Recomendaciones y nombres preferidos de la IUPAC 2013 . La Real Sociedad de Química . pag. 212. doi : 10.1039 / 9781849733069 . ISBN 978-0-85404-182-4.
  2. ^ Armarego, WLF (1963). "Quinazolinas". Avances en química heterocíclica Volumen 1 . Avances en química heterocíclica . 1 . págs. 253-309. doi : 10.1016 / S0065-2725 (08) 60527-9 . ISBN 9780120206018. PMID  14087221 .
  3. ↑ a b c Büchel, KH, ed. Métodos de química orgánica (Houben-Weyl): volúmenes adicionales y complementarios a la 4ª edición. Nueva York: Georg Thieme Verlag Stuttgart, 2001.
  4. ^ Shang, XF; Morris-Natschke, SL; Liu, YQ; Guo, X; Xu, XS; Goto, M; Li, JC; Yang, GZ; Lee, KH (mayo de 2018). "Alcaloides de quinolina y quinazolina biológicamente activos parte I." Revisiones de investigaciones medicinales . 38 (3): 775–828. doi : 10.1002 / med.21466 . PMC 6421866 . PMID 28902434 .   
  5. ^ Shang, Xiao-Fei; Morris-Natschke, Susan L .; Yang, Guan-Zhou; Liu, Ying-Qian; Guo, Xiao; Xu, Xiao-Shan; Goto, Masuo; Li, Jun-Cai; Zhang, Ji-Yu; Lee, Kuo-Hsiung (septiembre de 2018). "Alcaloides de quinolina y quinazolina biológicamente activos parte II" . Revisiones de investigaciones medicinales . 38 (5): 1614–1660. doi : 10.1002 / med.21492 . ISSN 0198-6325 . PMC 6105521 . PMID 29485730 .   
  6. ^ Asif, M. Características químicas, métodos sintéticos y potencial biológico de los derivados de quinazolina y quinazolinona , International Journal of Medicinal Chemistry, ID de artículo 395637, 2014. doi : 10.1155 / 2014/395637
  7. ^ Morgan, GT, ed. Resumen de trabajos . Revista de la Sociedad Química. Londres: Gurney & Jackson, 1904. Imprimir.
  8. ^ Connolly, David J .; Cusack, Declan; O'Sullivan, Timothy P .; Guiry, Patrick J. (2005). "Síntesis de quinazolinonas y quinazolinas". Tetraedro . 61 (43): 10153–10202. doi : 10.1016 / j.tet.2005.07.010 .
  9. ^ WLF Armarego (1967). "Halogenoquinazolinas". En WLF Armarego (ed.). Química de compuestos heterocíclicos . págs. 11–38. doi : 10.1002 / 9780470186916.ch7 . ISBN 9780470186916.
  10. ^ WLF Armarego (1967). "Quinazolina". En WLF Armarego (ed.). Química de compuestos heterocíclicos . Química de compuestos heterocíclicos: una serie de monografías. págs. 11–38. doi : 10.1002 / 9780470186916.ch2 . ISBN 9780470186916.
  11. ^ "Iressa (Gefitinib)" (PDF) . Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. 2 de mayo de 2003.
  12. ^ Lynch, Thomas J .; Bell, Daphne W .; Sordella, Raffaella; Gurubhagavatula, Sarada; Okimoto, Ross A .; Brannigan, Brain W .; Harris, Patricia L .; Haserlat, Sara M .; Supko, Jeffrey G .; Haluska, Frank G .; Louis, David N .; Christiani, David C .; Settleman, Jeff; Haber, Daniel A (20 de mayo de 2004). "Activación de mutaciones en el receptor del factor de crecimiento epidérmico subyacente a la capacidad de respuesta del cáncer de pulmón de células no pequeñas al gefitinib" (PDF) . NEJM . 350 (21): 2129–39. doi : 10.1056 / nejmoa040938 . PMID 15118073 .  
  13. ^ Takimoto CH, Calvo E. "Principios de farmacoterapia oncológica" en Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Tratamiento del cáncer: un enfoque multidisciplinario . 11 ed. 2008.
  14. ^ "Lapatinib" . Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. 13 de marzo de 2007.
  15. ^ Wood ER, Truesdale AT, McDonald OB, Yuan D, Hassell A, Dickerson SH, Ellis B, Pennisi C, et al. (2004). "Una estructura única para el receptor del factor de crecimiento epidérmico unido a GW572016 (Lapatinib): relaciones entre la conformación de proteínas, la tasa de inhibición y la actividad del receptor en las células tumorales" . Investigación del cáncer . 64 (18): 6652–9. doi : 10.1158 / 0008-5472.CAN-04-1168 . PMID 15374980 . 
  16. ^ Rodríguez, A. (Abril de 2008). Un nuevo tipo de fármaco reduce significativamente los tumores de cáncer de mama primario en sólo seis semanas; La investigación proporciona pistas para un nuevo objetivo en el tratamiento del cáncer: las células madre del cáncer . Archivado desde el original el 26 de noviembre de 2008.
  17. ^ Nelson MH, Dolder CR (febrero de 2006). "Lapatinib: un nuevo inhibidor de tirosina quinasa dual con actividad en tumores sólidos". Ann Pharmacother . 40 (2): 261–9. doi : 10.1345 / aph.1G387 . PMID 16418322 . S2CID 21622641 .  
  18. ^ "Erlotinib" . Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. 14 de mayo de 2013.
  19. ^ Raymond E, Faivre S, Armand J (2000). "Tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico como diana para la terapia contra el cáncer". Drogas . 60 Supl. 1: 15–23, discusión 41–2. doi : 10.2165 / 00003495-200060001-00002 . PMID 11129168 . S2CID 10555942 .  
  20. ^ "Afatinib" . Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. 12 de julio de 2013.