ARN polimerasa I
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La ARN polimerasa 1 (también conocida como Pol I ) es, en eucariotas superiores , la polimerasa que solo transcribe ARN ribosómico (pero no ARNr 5S , que es sintetizado por la ARN polimerasa III ), un tipo de ARN que representa más del 50% de la ARN total sintetizado en una célula . [1]

Estructura y función

Pol I es una enzima de 590 kDa que consta de 14 subunidades de proteínas ( polipéptidos ), y su estructura cristalina en la levadura Saccharomyces cerevisiae se resolvió con una resolución de 2.8Å en 2013. [2] Doce de sus subunidades tienen contrapartes idénticas o relacionadas en la ARN polimerasa II (Pol II) y ARN polimerasa III (Pol III). Las otras dos subunidades están relacionadas con los factores de iniciación de Pol II y tienen homólogos estructurales en Pol III.

La transcripción del ADN ribosómico se limita al nucleolo , donde están presentes aproximadamente 400 copias del gen del ADNr de 42,9 kb, dispuestas como repeticiones en tándem en las regiones organizadoras del nucleolo . Cada copia contiene una secuencia de ~ 13,3 kb que codifica las moléculas de ARN 18S , 5.8S y 28S , entrelazadas con dos espaciadores transcritos internos , ITS1 e ITS2, y flanqueada aguas arriba por un espaciador transcrito externo 5 'y un transcrito externo 3' aguas abajo espaciador. [3] [4] Estos componentes se transcriben juntos para formar el pre-rRNA 45S. [5]Los 45S pre-rRNA es entonces post-transcriptionally escinde por la caja C / D y H / ACA cuadro snoRNAs , [6] la eliminación de los dos espaciadores y que resulta en los tres rRNAs por un complejo serie de pasos. [7] El ARN ribosómico 5S es transcrito por Pol III. Debido a la simplicidad de la transcripción Pol I, es la polimerasa de acción más rápida y contribuye hasta el 60% de los niveles de transcripción celular en las células en crecimiento exponencial.

En Saccharomyces cerevisiae , el rDNA 5S tiene la característica inusual de estar dentro de la repetición del rDNA. Está flanqueado por espaciadores no transcritos NTS1 y NTS2, y Pol III lo transcribe al revés, por separado del resto del ADNr. [7]

Regulación de la transcripción de ARNr

La tasa de crecimiento celular depende directamente de la tasa de síntesis de proteínas, que está intrincadamente ligada a la síntesis de ribosomas y la transcripción del ARNr. Por tanto, las señales intracelulares deben coordinar la síntesis de ARNr con la de otros componentes de la traducción de proteínas. Se sabe que Myc se une al ADN ribosómico humano para estimular la transcripción del ARNr por la ARN polimerasa I. [8] Se han identificado dos mecanismos específicos que garantizan el control adecuado de la síntesis del ARNr y la transcripción mediada por Pol I.

Dado el gran número de genes de ADNr (varios cientos) disponibles para la transcripción, el primer mecanismo implica ajustes en el número de genes que se transcriben en un momento específico. En las células de mamíferos, el número de genes de ADNr activos varía entre los tipos de células y el nivel de diferenciación . En general, a medida que una célula se vuelve más diferenciada, requiere menos crecimiento y, por lo tanto, tendrá una disminución en la síntesis de ARNr y una disminución en la transcripción de genes de ADNr. Cuando se estimula la síntesis de ARNr, SL1 (factor de selectividad 1) se unirá a los promotores de genes de ADNr que antes eran silenciosos y reclutará un complejo de preiniciación al que se unirá Pol I y comenzará la transcripción de ARNr.

Los cambios en la transcripción del ARNr también pueden ocurrir a través de cambios en la tasa de transcripción. Si bien aún se desconoce el mecanismo exacto a través del cual Pol I aumenta su tasa de transcripción, la evidencia ha demostrado que la síntesis de ARNr puede aumentar o disminuir sin cambios en el número de ADNr transcrito activamente.

Ciclo de transcripción

En el proceso de transcripción (por cualquier polimerasa), hay tres etapas principales:

  1. Iniciación: la construcción del complejo de ARN polimerasa en el promotor del gen con la ayuda de factores de transcripción.
  2. Alargamiento: la transcripción real de la mayoría del gen en una secuencia de ARN correspondiente.
  3. Terminación: el cese de la transcripción del ARN y el desensamblaje del complejo ARN polimerasa.

Iniciación

Pol I no requiere una caja TATA en el promotor, sino que depende de un elemento de control ascendente (UCE) ubicado entre −200 y −107, y un elemento central ubicado entre −45 y +20. [9] [10]

  1. El factor de unión corriente arriba ( UBF ) eucariótico dimérico une el UCE y el elemento central.
  2. UBF recluta y se une a un complejo proteico llamado SL1 en humanos (o TIF-IB en ratón), compuesto por la proteína de unión a TATA (TBP) y tres factores asociados a TBP (TAF). [11] [12]
  3. El dímero UBF contiene varias cajas de grupo de alta movilidad (cajas HMG ) que introducen bucles en la región aguas arriba, lo que permite que la UCE y los elementos centrales entren en contacto.
  4. RRN3 / TIF-IA está fosforilado y se une a Pol I.
  5. Pol I se une al complejo UBF / SL1 a través de RRN3 / TIF-IA y comienza la transcripción.

Tenga en cuenta que este proceso es variable en diferentes organismos. [10]

Alargamiento

A medida que Pol I escapa y elimina el promotor, UBF y SL1 permanecen unidos al promotor, listos para reclutar otro Pol I.De hecho, cada gen de ADNr activo puede transcribirse varias veces simultáneamente, a diferencia de los genes transcritos con Pol II, que se asocian solo con un complejo a la vez. Si bien el alargamiento se produce sin obstáculos in vitro, no está claro en este momento si este proceso ocurre en una célula, dada la presencia de nucleosomas.. Pol I parece transcribir a través de nucleosomas, ya sea evitándolos o interrumpiéndolos, quizás con la ayuda de actividades de remodelación de la cromatina. Además, UBF también podría actuar como retroalimentación positiva, mejorando el alargamiento de Pol I a través de una función anti-represora. Un factor adicional, TIF-IC, también puede estimular la tasa general de transcripción y suprimir la pausa de Pol I. A medida que Pol I avanza a lo largo del ADNr, se forman superenrollamientos tanto por delante como por detrás del complejo. Estos son desenrollados por la topoisomerasa I o II a intervalos regulares, similar a lo que se ve en la transcripción mediada por Pol II. [ cita requerida ]

Es probable que la elongación se interrumpa en los sitios de daño del ADN. La reparación acoplada a la transcripción ocurre de manera similar a los genes transcritos con Pol II y requiere la presencia de varias proteínas de reparación del ADN, como TFIIH, CSB y XPG.

Terminación

En eucariotas superiores, TTF-I se une y dobla el sitio de terminación en el extremo 3 'de la región transcrita. Esto obligará a Pol I a hacer una pausa. TTF-I, con la ayuda del factor de liberación de transcripción PTRF y una región rica en T, inducirá a Pol I a terminar la transcripción y disociarse del ADN y la nueva transcripción. La evidencia sugiere que la terminación podría limitar la velocidad en casos de alta producción de ARNr. TTF-I y PTRF estimularán entonces indirectamente el reinicio de la transcripción por Pol I en el mismo gen de ADNr. En organismos como la levadura en ciernes, el proceso parece ser mucho más complicado y todavía no está completamente aclarado. [ cita requerida ]

Punto de acceso de recombinación

Los puntos calientes de recombinación son secuencias de ADN que aumentan la recombinación local . La secuencia HOT1 en levadura es uno de los puntos calientes de recombinación mitótica mejor estudiados . La secuencia HOT1 incluye una ARN polimerasa I de la transcripción del promotor . En una cepa mutante de levadura defectuosa en la ARN polimerasa I, se suprime la actividad HOT1 para promover la recombinación. El nivel de actividad de transcripción de la ARN polimerasa I que depende del promotor en la secuencia HOT1 parece determinar el nivel de recombinación mitótica cercana. [13]

Ver también

  • Polimerasa de ARN
  • ARN polimerasa II
  • ARN polimerasa III
  • Factor selectivo 1

Referencias

  1. ^ Russell, Jackie; Zomerdijk, Joost CBM (2006). "La maquinaria de transcripción de la ARN polimerasa I" . Simposio de la Sociedad de Bioquímica . 73 (73): 203–16. doi : 10.1042 / bss0730203 . PMC  3858827 . PMID  16626300 .
  2. ^ Engel, Christoph; Sainsbury, Sarah; Cheung, Alan C .; Kostrewa, Dirk; Cramer, Patrick (23 de octubre de 2013). "Estructura de la ARN polimerasa I y regulación de la transcripción". Naturaleza . 502 (7473): 650–655. Código Bibliográfico : 2013Natur.502..650E . doi : 10.1038 / nature12712 . hdl : 11858 / 00-001M-0000-0015-3B48-5 . PMID 24153182 . S2CID 205236187 .  
  3. ^ Zentner, Gabriel E; Saiakhova, Alina; Manaenkov, Pavel; Adams, Mark D; Scacheri, Peter C (25 de febrero de 2011). "Análisis genómico integrativo del ADN ribosómico humano" . Investigación de ácidos nucleicos . 39 (12): 4949–4960. doi : 10.1093 / nar / gkq1326 . PMC 3130253 . PMID 21355038 .  
  4. ^ Edger, Patrick P; Tang, Michelle; Bird, Kevin A; Mayfield, Dustin R; Conant, Gavin; Mummenhoff, Klaus; Koch, Marcus A; Pires, J Chris (1 de julio de 2014). "Análisis de la estructura secundaria de los espaciadores transcritos internos del ARNr nuclear y evaluación de su utilidad filogenética en las Brassicaceae (mostazas)" . PLOS ONE . 9 (7): e101341. Código bibliográfico : 2014PLoSO ... 9j1341E . doi : 10.1371 / journal.pone.0101341 . PMC 4077792 . PMID 24984034 .  
  5. ^ Appling, Dean; Anthony-Cahill, Spencer; Mathews, Christopher (2016). Bioquímica: conceptos y conexiones . Hoboken, Nueva Jersey: Pearson. pag. 742. ISBN 978-0-321-83992-3.
  6. ^ Watkins, Nicholas J .; Bohnsack, Markus T. (mayo de 2012). "La caja C / D y H / ACA snoRNPs: actores clave en la modificación, procesamiento y plegamiento dinámico del ARN ribosómico". Revisiones interdisciplinarias de Wiley: ARN . 3 (3): 397–414. doi : 10.1002 / wrna.117 . PMID 22065625 . 
  7. ^ a b Venema, Jaap; Tollervey, David (diciembre de 1999). "Síntesis de ribosomas en Saccharomyces cerevisiae". Revisión anual de genética . 33 (1): 261–311. doi : 10.1146 / annurev.genet.33.1.261 . PMID 10690410 . 
  8. ^ Grandori, Carla; Gómez-Román, Natividad; Felton-Edkins, Zoe A .; Ngouenet, Celine; Galloway, Denise A .; Eisenman, Robert N .; White, Robert J. (20 de febrero de 2005). "c-Myc se une al ADN ribosómico humano y estimula la transcripción de genes de ARNr por la ARN polimerasa I". Biología celular de la naturaleza . 7 (3): 311–318. doi : 10.1038 / ncb1224 . PMID 15723054 . S2CID 8913931 .  
  9. ^ Jantzen, Hans-Michael; Admon, Arie; Bell, Stephen P .; Tjian, Robert (26 de abril de 1990). "El factor de transcripción nucleolar hUBF contiene un motivo de unión al ADN con homología a las proteínas HMG". Naturaleza . 344 (6269): 830–836. Código Bibliográfico : 1990Natur.344..830J . doi : 10.1038 / 344830a0 . PMID 2330041 . S2CID 4280039 .  
  10. ↑ a b Grummt, Ingrid (15 de julio de 2003). "Vida en un planeta propio: regulación de la transcripción de la ARN polimerasa I en el nucleolo" . Genes y desarrollo . 17 (14): 1691-1702. doi : 10.1101 / gad.1098503R . PMID 12865296 . Consultado el 16 de diciembre de 2014 . 
  11. ^ Aprendido, R Marc; Cordes, Sabine; Tjian, Robert (junio de 1985). "Purificación y caracterización de un factor de transcripción que confiere especificidad de promotor a la ARN polimerasa I humana" . Biología Molecular y Celular . 5 (6): 1358–69. doi : 10.1128 / MCB.5.6.1358 . PMC 366865 . PMID 3929071 .  
  12. ^ Clos, Joachim; Buttgereit, Detlev; Grummt, Ingrid (febrero de 1986). "Un factor de transcripción purificado (TIF-IB) se une a secuencias esenciales del promotor del ADNr de ratón" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 83 (3): 604–8. Código bibliográfico : 1986PNAS ... 83..604C . doi : 10.1073 / pnas.83.3.604 . PMC 322912 . PMID 3456157 .  
  13. ^ Serizawa N, Horiuchi T, Kobayashi T (2004). "Hiper-recombinación mediada por transcripción en HOT1" . Células de genes . 9 (4): 305–15. doi : 10.1111 / j.1356-9597.2004.00729.x . PMID 15066122 . 
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