La fluoración radical es un tipo de reacción de fluoración, complementaria a los enfoques nucleófilos y electrófilos . [1] Implica la reacción de un radical centrado en carbono generado independientemente con una fuente atómica de flúor y produce un compuesto organofluorado .
Históricamente, solo tres fuentes atómicas de flúor estaban disponibles para la fluoración radical: flúor (F 2 ), hipofluoritos (reactivos basados en O — F) y XeF 2 . Su alta reactividad, y el difícil manejo de F 2 y los hipofluoritos, limitaron el desarrollo de fluoración radical en comparación con los métodos electrófilos y nucleófilos. [2] El descubrimiento de la capacidad de los agentes fluorantes N-F electrofílicos para actuar como fuente atómica de flúor [3] condujo a un renacimiento de la fluoración radical. [2]
Desde entonces, se han desarrollado varias metodologías para la formación radical de enlaces C — F. [1] Los radicales intermedios se han generado a partir de ácidos carboxílicos y derivados del ácido borónico, por adición de radicales a alquenos, o activaciones de enlaces C — H y enlaces C — C. Ahora están surgiendo nuevas fuentes de flúor atómico, como los complejos de fluoruro de metal.
Fuentes de flúor atómico
Gas flúor
El flúor puede actuar como fuente electrófila y atómica de flúor. [4] La fuerza de enlace F — F débil (36 kcal / mol (150 kJ / mol) [5] ) permite la escisión homolítica . Sin embargo, la reacción de F 2 con compuestos orgánicos es muy exotérmica y puede provocar fluoraciones no selectivas y escisión de C — C, así como explosiones. [6] Sólo se han informado unos pocos métodos de fluoración radical selectiva. [7] [8] El uso de flúor para la fluoración radical se limita principalmente a las reacciones de perfluoración. [5]
Reactivos O — F
El enlace O — F de los hipofluoritos es relativamente débil. Para el hipofluorito de trifluorometilo (CF 3 OF), se estimó en 43,5 kcal / mol (182 kJ / mol). [9] La capacidad del hipofluorito de trifluorometilo para transferir flúor a radicales alquilo se demostró notablemente mediante la reacción de radicales etilo generados independientemente a partir de eteno y tritio en presencia de CF 3 OF. [10] La alta reactividad de los hipofluoritos ha limitado su aplicación a la fluoración radical selectiva. Sin embargo, pueden usarse como iniciadores de radicales para la polimerización. [11]
XeF 2
XeF 2 se ha utilizado principalmente para la fluoración de radicales en reacciones de fluoración descarboxilativa de radicales. [12] En esta reacción tipo Hunsdiecker , se usa difluoruro de xenón para generar el intermedio radical, así como la fuente de transferencia de flúor. [13]
XeF 2 también se puede usar para generar radicales arilo a partir de arilsilanos y actuar como fuente atómica de flúor para proporcionar fluoruros de arilo. [14]
Reactivos N — F
El selectfluor y la N -fluorobencenosulfonimida (NFSI) se utilizan tradicionalmente como fuentes electrofílicas de flúor , pero recientemente se ha demostrado su capacidad para transferir flúor a radicales alquilo. [3] Ahora se utilizan comúnmente como agentes de transferencia de flúor a radicales alquilo. [1]
Otros
Se han informado ejemplos de fluoración radical utilizando BrF 3 [15] y disolventes fluorados [16] . Ejemplos recientes de fluoración de radicales sugieren que los complejos de fluoruro de metal generados in situ también pueden actuar como agentes de transferencia de flúor a radicales alquilo.
Metodologías de fluoración radical
Fluoración descarboxilativa
La termólisis de t -butilo perésteres se ha utilizado para generar radicales alquilo en presencia de NFSI y Selectfluor. [3] Los radicales intermedios se fluoraron de manera eficiente, lo que demuestra la capacidad de los dos agentes fluorantes electrofílicos para transferir flúor a radicales alquilo.
Los ácidos carboxílicos se pueden utilizar como precursores de radicales en métodos de fluoración de radicales. Se han utilizado catalizadores metálicos como la plata [17] y el manganeso [18] para inducir la fluorodecarboxilación. La fluorodecarboxilación de ácidos carboxílicos también se puede desencadenar mediante catálisis fotorredox . [19] [20] Más específicamente, se ha demostrado que los derivados del ácido fenoxiacético se someten a fluorodecarboxilación cuando se exponen directamente a la irradiación de luz ultravioleta [21] o mediante el uso de un fotosensibilizador. [22]
Fluoración radical de alquenos
También se han fluorado los radicales alquilo generados a partir de adiciones de radicales a alquenos. Se han empleado hidruros [23] y radicales [26] centrados en nitrógeno, [24] carbono, [25] y fósforo [26] , produciendo una amplia gama de compuestos fluorados difuncionalizados.
Fluoración de derivados del ácido borónico
Los fluoruros de alquilo se han sintetizado mediante radicales generados a partir de derivados del ácido borónico que utilizan plata. [27]
C (sp 3 ) —H fluoración
Una de las principales ventajas de la fluoración radical es que permite la fluoración directa de enlaces C — H remotos. Se han utilizado catalizadores metálicos como Mn, [28] Cu [29] o W [30] para promover la reacción. Las fluoraciones de C (sp 3 ) -H libres de metales se basan en el uso de iniciadores de radicales (Et 3 B, [31] persulfatos [32] o radicales N-oxilo [33] ) o fotocatalizadores orgánicos. [33]
También se han desarrollado algunos métodos para fluorar selectivamente enlaces C — H bencílicos. [34]
Activación de enlaces C — C
Se han utilizado ciclobutanoles y ciclopropanoles como precursores de radicales para la síntesis de β- o γ-fluorocetonas. Los anillos deformados se someten a una ruptura del enlace C — C en presencia de un catalizador de plata [35] [36] o de hierro [36] o cuando se exponen a la luz UV en presencia de un fotosensibilizador. [37]
Aplicación potencial
Una aplicación potencial de la fluoración de radicales es acceder de manera eficiente a nuevos restos que sirvan como bloques de construcción en la química médica . [38] Los derivados de propelano con grupos funcionales reactivos, como la sal hidrocloruro de 3-fluorobiciclo [1.1.1] pentan-1-amina, son accesibles mediante este enfoque. [38]
Referencias
- ^ a b c Paquin, Jean-François; Sammis, Glenn; Chatalova-Sazepin, Claire; Hemelaere, Rémy (3 de agosto de 2015). "Avances recientes en fluoración radical". Síntesis . 47 (17): 2554-2569. doi : 10.1055 / s-0034-1378824 .
- ^ a b Sibi, Mukund P .; Landais, Yannick (2013). "C sp 3 - formación de enlace F : un enfoque de radicales libres". Angewandte Chemie International Edition . 52 (13): 3570–3572. doi : 10.1002 / anie.201209583 . PMID 23441011 .
- ^ a b c Rueda-Becerril, Montserrat; Chatalova Sazepin, Claire; Leung, Joe CT; Okbinoglu, Tulin; Kennepohl, Pierre; Paquin, Jean-François; Sammis, Glenn M. (7 de marzo de 2012). "Transferencia de flúor a radicales alquilo". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 134 (9): 4026–4029. doi : 10.1021 / ja211679v . ISSN 0002-7863 . PMID 22320293 .
- ^ Bigelow, Lucius A. (1 de febrero de 1947). "La acción del flúor elemental sobre compuestos orgánicos". Revisiones químicas . 40 (1): 51-115. doi : 10.1021 / cr60125a004 . ISSN 0009-2665 . PMID 20287884 .
- ^ a b Hutchinson, John; Sandford, Graham (1 de enero de 1997). S, Prof. Richard D. Chambers FR (ed.). Flúor elemental en química orgánica . Temas de Química Actual. Springer Berlín Heidelberg. págs. 1-43. doi : 10.1007 / 3-540-69197-9_1 . ISBN 978-3-540-63170-5.
- ^ Simons, JH; Block, LP (1 de octubre de 1939). "Fluorocarbonos. La reacción del flúor con el carbono". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 61 (10): 2962–2966. doi : 10.1021 / ja01265a111 . ISSN 0002-7863 .
- ^ Grakauskas, Vytautas (1 de agosto de 1969). "Fluoración acuosa de sales de ácido carboxílico". El Diario de la Química Orgánica . 34 (8): 2446–2450. doi : 10.1021 / jo01260a040 . ISSN 0022-3263 .
- ^ Bockemüller, Wilhelm (1 de enero de 1933). "Versuche zur Fluorierung organischer Verbindungen. III. Über die Einwirkung von Fluor auf organische Verbindungen". Justus Liebigs Annalen der Chemie . 506 (1): 20–59. doi : 10.1002 / jlac.19335060103 . ISSN 1099-0690 .
- ^ Czarnowski, J .; Castellano, E .; Schumacher, HJ (enero de 1968). "La energía del enlace O? F en trifluorometil hipofluorito". Chemical Communications (Londres) . 0 (20): 1255. doi : 10.1039 / c19680001255 .
- ^ Wang, Nunyii; Rowland, FS (1 de noviembre de 1985). "Trifluorometil hipofluorito: un eliminador de radicales donante de flúor". La Revista de Química Física . 89 (24): 5154–5155. doi : 10.1021 / j100270a006 . ISSN 0022-3654 .
- ^ Francesco, Venturini; Sansotera, Maurizio; Navarrini, Walter (1 de noviembre de 2013). "Desarrollos recientes en la química de los hipofluoritos de perfluoro orgánicos". Revista de química del flúor . Edición del premio ACS Flúor 2013: Profesor Iwao Ojima. 155 : 2-20. doi : 10.1016 / j.jfluchem.2013.07.005 .
- ^ Tius, Marcus A. (12 de junio de 1995). "Difluoruro de xenón en síntesis". Tetraedro . 51 (24): 6605–6634. doi : 10.1016 / 0040-4020 (95) 00362-C .
- ^ Patrick, Timothy B .; Querida, Diana L. (1 de agosto de 1986). "Fluoración de sistemas aromáticos activados con fluoroxisulfato de cesio". El Diario de la Química Orgánica . 51 (16): 3242–3244. doi : 10.1021 / jo00366a044 . ISSN 0022-3263 .
- ^ Lothian, Aileen P .; Ramsden, Christopher A. (1 de enero de 1993). "Fluorodesililación rápida de ariltrimetilsilanos con difuoruro de xenón: una nueva ruta eficiente a los fluoruros aromáticos". Synlett . 1993 (10): 753–755. doi : 10.1055 / s-1993-22596 .
- ^ Sasson, Revital; Rozen, Shlomo (31 de enero de 2005). "Construcción del grupo CF3; trifluorodecarboxilación única inducida por BrF3". Tetraedro . 61 (5): 1083–1086. doi : 10.1016 / j.tet.2004.11.063 .
- ^ Yamada, Shigeyuki; Gavryushin, Andrei; Knochel, Paul (2010). "Fluoración electrofílica conveniente de reactivos funcionalizados de arilo y heteroarilo de magnesio". Angewandte Chemie International Edition . 49 (12): 2215–2218. doi : 10.1002 / anie.200905052 . PMID 20162637 .
- ^ Yin, Feng; Wang, Zhentao; Li, Zhaodong; Li, Chaozhong (27 de junio de 2012). "Fluoración descarboxilativa catalizada por plata de ácidos carboxílicos alifáticos en solución acuosa". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 134 (25): 10401–10404. doi : 10.1021 / ja3048255 . ISSN 0002-7863 . PMID 22694301 .
- ^ Huang, Xiongyi; Liu, Wei; Hooker, Jacob M .; Groves, John T. (20 de abril de 2015). "Fluoración dirigida con el ión fluoruro por descarboxilación catalizada por manganeso". Angewandte Chemie International Edition . 54 (17): 5241–5245. doi : 10.1002 / anie.201500399 . ISSN 1521-3773 . PMID 25736895 .
- ^ Rueda-Becerril, Montserrat; Mahé, Olivier; Drouin, Myriam; Majewski, Marek B .; West, Julian G .; Wolf, Michael O .; Sammis, Glenn M .; Paquin, Jean-François (30 de enero de 2014). "Formación directa de enlaces C – F mediante catálisis fotoredox". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 136 (6): 2637–2641. doi : 10.1021 / ja412083f . PMID 24437369 .
- ^ Ventre, Sandrine; Petronijevic, Filip R .; MacMillan, David WC (27 de abril de 2015). "Fluoración descarboxilativa de ácidos carboxílicos alifáticos mediante catálisis fotoredox" . Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 137 (17): 5654–5657. doi : 10.1021 / jacs.5b02244 . PMC 4862610 . PMID 25881929 .
- ^ Leung, Joe CT; Chatalova-Sazepin, Claire; West, Julian G .; Rueda-Becerril, Montserrat; Paquin, Jean-François; Sammis, Glenn M. (22 de octubre de 2012). "Foto-fluorodecarboxilación de ácidos 2-ariloxi y 2-aril carboxílicos". Angewandte Chemie International Edition . 51 (43): 10804–10807. doi : 10.1002 / anie.201206352 . ISSN 1521-3773 . PMID 23023887 .
- ^ Leung, Joe CT; Sammis, Glenn M. (1 de abril de 2015). "Fluoración descarboxilativa radical de ácidos ariloxiacéticos usando N-fluorobencenosulfonimida y un fotosensibilizador". Revista europea de química orgánica . 2015 (10): 2197–2204. doi : 10.1002 / ejoc.201500038 . ISSN 1099-0690 .
- ^ Barker, Timothy J .; Boger, Dale L. (7 de agosto de 2012). "Hidrofluoración de radicales libres mediada por Fe (III) / NaBH 4 de alquenos inactivos" . Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 134 (33): 13588-13591. doi : 10.1021 / ja3063716 . PMC 3425717 . PMID 22860624 .
- ^ Li, Zhaodong; Zhang, Chengwei; Zhu, Lin; Liu, Chao; Li, Chaozhong (18 de febrero de 2014). "Azidofluoración radical libre de metales de transición, a temperatura ambiente de alquenos inactivos en solución acuosa". Org. Chem. Frente . 1 (1): 100–104. doi : 10.1039 / c3qo00037k .
- ^ Amable, Stephanie; Heinrich, Markus R. (17 de noviembre de 2014). "Carbofluoración radical intermolecular de alquenos no activados". Química: una revista europea . 20 (47): 15344-15348. doi : 10.1002 / chem.201405229 . ISSN 1521-3765 . PMID 25303212 .
- ^ Zhang, Chengwei; Li, Zhaodong; Zhu, Lin; Yu, Limei; Wang, Zhentao; Li, Chaozhong (13 de septiembre de 2013). "Fosfonofluoración radical catalizada por plata de alquenos inactivos". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 135 (38): 14082–14085. doi : 10.1021 / ja408031s . PMID 24025164 .
- ^ Li, Zhaodong; Wang, Zhentao; Zhu, Lin; Tan, Xinqiang; Li, Chaozhong (6 de noviembre de 2014). "Fluoración radical de alquilboronatos catalizada por plata en solución acuosa". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 136 (46): 16439–16443. doi : 10.1021 / ja509548z . PMID 25350556 .
- ^ Liu, Wei; Huang, Xiongyi; Cheng, Mu-Jeng; Nielsen, Robert J .; Goddard, William A .; Groves, John T. (14 de septiembre de 2012). "Fluoración de CH alifático oxidativo con iones de fluoruro catalizada por una porfirina de manganeso" (PDF) . Ciencia . 337 (6100): 1322-1325. Código Bibliográfico : 2012Sci ... 337.1322L . doi : 10.1126 / science.1222327 . ISSN 0036-8075 . PMID 22984066 . S2CID 90742 .
- ^ Bloom, Steven; Pitts, Cody Ross; Miller, David Curtin; Haselton, Nathan; Holl, Maxwell Gargiulo; Urheim, Ellen; Lectka, Thomas (15 de octubre de 2012). "Fluoración alifática, alílica y bencílica catalizada por metales policomponente". Angewandte Chemie International Edition . 51 (42): 10580-10583. doi : 10.1002 / anie.201203642 . ISSN 1521-3773 . PMID 22976771 .
- ^ Halperin, Shira D .; Fan, Hope; Chang, Stanley; Martin, Rainer E .; Britton, Robert (2014). "Una conveniente fluoración fotocatalítica de enlaces C-H inactivados". Angewandte Chemie International Edition . 53 (18): 4690–4693. doi : 10.1002 / anie.201400420 . PMID 24668727 .
- ^ Pitts, Cody Ross; Ling, Bill; Woltornist, Ryan; Liu, Ran; Lectka, Thomas (27 de agosto de 2014). "Fluoración en cadena de radicales iniciada por trietilborano: un método sintético derivado de la percepción mecanicista". El Diario de la Química Orgánica . 79 (18): 8895–8899. doi : 10.1021 / jo501520e . PMID 25137438 .
- ^ Zhang, Xiaofei; Guo, Shuo; Tang, ping (5 de junio de 2015). "Fluoración C-H alifática oxidativa libre de metales de transición". Org. Chem. Frente . 2 (7): 806–810. doi : 10.1039 / c5qo00095e .
- ^ a b Amaoka, Yuuki; Nagatomo, Masanori; Inoue, Masayuki (19 de abril de 2013). "Fluoración libre de metales de enlaces C (sp 3) -H utilizando un radical N -Oxilo catalítico". Letras orgánicas . 15 (9): 2160–2163. doi : 10.1021 / ol4006757 . PMID 23600550 .
- ^ Koperniku, Ana; Liu, Hongqiang; Hurley, Paul B. (15 de enero de 2016). "Mono y difluoración de átomos de carbono bencílico". Revista europea de química orgánica . 2016 (5): 871–886. doi : 10.1002 / ejoc.201501329 . ISSN 1099-0690 .
- ^ Ishida, Naoki; Okumura, Shintaro; Nakanishi, Yuuta; Murakami, Masahiro (1 de enero de 2015). "Fluoración por apertura de anillo de ciclobutanoles y ciclopropanoles catalizados por plata" . Letras de química . 44 (6): 821–823. doi : 10.1246 / cl.150138 .
- ^ a b Ren, Shichao; Feng, Chao; Loh, Teck-Peng (29 de abril de 2015). "Fluoración oxidativa de ciclopropanoles catalizada por hierro o plata para la síntesis de β-fluorocetonas". Org. Biomol. Chem . 13 (18): 5105–5109. doi : 10.1039 / c5ob00632e . PMID 25866198 .
- ^ Bloom, Steven; Bume, Desta Doro; Pitts, Cody Ross; Lectka, Thomas (26 de mayo de 2015). "Enfoque selectivo de sitio para β-fluoración: apertura del anillo fotocatalizado de ciclopropanoles". Química: una revista europea . 21 (22): 8060–8063. doi : 10.1002 / quím.201501081 . ISSN 1521-3765 . PMID 25877004 .
- ^ a b Goha, YL; Adsool, VA (2015). "Síntesis expeditiva impulsada por fluoración radical de 3-fluorobiciclo [1.1.1] pentan-1-amina". Org. Biomol. Chem . 13 (48): 11597-11601. doi : 10.1039 / C5OB02066B . PMID 26553141 .