La fluoración electrófila es la combinación de un nucleófilo centrado en carbono con una fuente electrófila de flúor para producir compuestos organofluorados . Aunque el flúor elemental y los reactivos que incorporan un enlace oxígeno-flúor pueden usarse para este propósito, han sido reemplazados en gran medida por reactivos que contienen un enlace nitrógeno-flúor. [1]
La fluoración electrofílica ofrece una alternativa a los métodos de fluoración nucleofílica que emplean fluoruros alcalinos o de amonio y métodos que emplean fluoruros de azufre para la preparación de compuestos organofluorados. El desarrollo de reactivos de fluoración electrófilos siempre se ha centrado en eliminar la densidad electrónica del átomo unido al flúor; sin embargo, los compuestos que contienen enlaces nitrógeno-flúor han demostrado ser los agentes fluorantes electrofílicos más económicos, estables y seguros. Los reactivos NF electrofílicos son neutros o catiónicos y pueden poseer nitrógeno hibridado sp 2 o sp 3 . Aunque actualmente no está claro el mecanismo preciso de la fluoración electrófila, se han desarrollado métodos estereoselectivos altamente eficientes .
Algunos agentes fluorantes comunes utilizados para la síntesis orgánica son N -fluoro- o -bencenodisulfonimida (NFOBS), N -fluorobencenosulfonimida (NFSI) y Selectfluor . [1]
Mecanismo y estereoquímica
Mecanismo predominante
El mecanismo de la fluoración electrofílica sigue siendo controvertido. La cuestión es si la reacción procede a través de un proceso de S N 2 o de transferencia de un solo electrón (SET). En apoyo del mecanismo S N 2, los reactivos de aril Grignard y los arillitios dan rendimientos similares de fluorobenceno en combinación con N -fluoro- o -bencenodisulfonimida (NFOBS), aunque las tendencias de estos reactivos a participar en los procesos SET difieren sustancialmente. [2] Además, los experimentos de sonda de radicales con éteres de 5-hexenilo y ciclopropil enol no dieron ningún producto reordenado. [3] Más recientemente, los estudios cinéticos sobre la fluoración electrofílica de una serie de derivados de 1,3-dicarbonilo mediante una variedad de reactivos NF han sugerido que el mecanismo S N 2 es más probable a través de los estudios de Eyring y Hammett . [4]
Por otro lado, se predice que la vida útil de los radicales en el proceso SET será cuatro órdenes de magnitud más corta que el límite de detección incluso de las sondas de radicales más sensibles. Se ha postulado que después de la transferencia de electrones, tiene lugar la recombinación inmediata del radical flúor con el radical alquilo. [5]
Variantes estereoselectivas
Las fluoraciones estereoselectivas pueden ser diastereoselectivas o enantioselectivas. Los métodos diastereoselectivos se han centrado en el uso de auxiliares quirales sobre el sustrato nucleófilo. Para la fluoración de compuestos de carbonilo , se han utilizado con éxito oxazolidinonas quirales . [6]
La adición de conjugado en tándem que incorpora un nucleófilo quiral se ha utilizado para sintetizar β-amino α-fluoroésteres en forma quiral, no racémica.
Los métodos enantioselectivos emplean cantidades estequiométricas de agentes fluorantes quirales. Las sales de N- fluoroamonio de alcaloides de cinchona representan el estado de la técnica para reacciones de este tipo. Además, estos reactivos se sintetizan fácilmente a partir de Selectfluor y los alcaloides originales. [7]
Alcance y limitaciones
Reactivos fluorantes
Los reactivos de fluoración NF electrofílicos incorporan grupos sustractores de electrones unidos al nitrógeno para disminuir la densidad de electrones en el flúor. Aunque N -fluorosulfonamides son reactivos de fluoración bastante débiles, N -fluorosulfon imidas , tales como N -fluorobenzenesulfonimide (NFSI), son muy eficaces y de uso común. La N -fluoro-o-bencenodisulfonimida (NFOBS) se sintetiza a partir del ácido disulfónico. [2]
El uso de sales de nitrógeno catiónico aumenta las tasas y los rendimientos de la fluoración electrofílica, porque el nitrógeno catiónico elimina la densidad de electrones del flúor. Los iones de N-fluoropiridinio y los iones de iminio también se pueden usar como reactivos de fluoración electrófilos. Los contraaniones de estas sales, aunque no están directamente involucrados en la transferencia de flúor al sustrato, influyen en la reactividad de manera sutil y pueden ajustarse utilizando una variedad de métodos. [8]
Las sales de amonio más útiles sintéticamente son los iones bis (amonio) DABCO sustituidos, incluido Selectfluor . [9] Estos se pueden sintetizar fácilmente mediante alquilación seguida de fluoración. La versión difluoro, que a primera vista podría parecer más útil, ofrece solo un átomo de flúor.
Los reactivos de fluoración electrofílicos más especializados, como los heterociclos neutros que contienen enlaces N-F, [10] son útiles para la fluoración de una gama limitada de sustratos.
Sustratos nucleofílicos
Las fluoraciones simples de alquenos a menudo producen mezclas complejas de productos. Sin embargo, la cofluoración en presencia de un nucleófilo procede limpiamente para dar alcoxifluoruros vecinales. [11] Los alquinos no están fluorados con reactivos NF. Se utilizó un tensioactivo aniónico para facilitar el contacto entre Selectfluor acuoso y el alqueno.
La fluoración de compuestos aromáticos ricos en electrones da lugar a fluoruros de arilo. Los dos problemas más comunes en esta clase de reacciones son las bajas selectividades orto / para y la desaromatización (esta última es un problema particularmente significativo para los fenoles). [12]
Los éteres enólicos y los glucales son lo suficientemente nucleofílicos como para ser fluorados por Selectfluor. [13] Al igual que con otros alquenos, la cohalogenación se puede lograr mediante el aislamiento del aducto intermedio y la reacción con un nucleófilo o el desplazamiento directo de DABCO in situ . Los enoles pueden fluorarse enantioselectivamente (ver arriba) en presencia de un agente fluorante quiral.
Los enolatos metálicos son compatibles con muchos reactivos fluorantes, incluidos NFSI, NFOBS y sulfonamidas. Sin embargo, el reactivo especializado 2-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzo [ d ] isotiazol 1,1-dióxido proporciona consistentemente mejores rendimientos de compuestos carbonílicos monofluorados en reacciones con enolatos de litio. Otros enolatos metálicos produjeron grandes cantidades de productos difluorados. [14]
Comparación con otros métodos
Aunque el uso de flúor molecular como fuente de flúor electrófilo es a menudo el método más barato y directo, el F 2 a menudo forma radicales y reacciona con enlaces CH sin selectividad. Se requieren fuentes de protones o ácidos de Lewis para suprimir la formación de radicales, e incluso cuando estos reactivos están presentes, solo ciertos sustratos reaccionan con alta selectividad. [15] La manipulación de F 2 gaseoso requiere equipos extremadamente especializados y costosos.
Los reactivos que contienen enlaces OF, como CF 3 OF, tienden a ser más selectivos para la monofluoración que los reactivos NF. [16] Sin embargo, las dificultades asociadas con la manipulación y su poder oxidante extremo han llevado a su sustitución por reactivos NF.
El di-, tetra- y hexafluoruro de xenón son reactivos monofluorantes selectivos. Sin embargo, su inestabilidad y alto costo los han hecho menos populares que los agentes fluorantes nitrogenados. [17]
Condiciones típicas
Aunque las fluoraciones que emplean reactivos NF no utilizan directamente flúor molecular, se preparan casi universalmente a partir de F 2 . El manejo adecuado de F 2 requiere mucho cuidado y aparatos especiales. [18] Los recipientes de reacción de poli (tetrafluoroetileno) ( PTFE , también conocido como teflón) se utilizan con preferencia al acero inoxidable o al vidrio para reacciones que involucran flúor molecular. Las mezclas de F 2 con N 2 o He están disponibles comercialmente y ayudan a controlar la velocidad de suministro de flúor. Las temperaturas deben mantenerse bajas y la introducción de flúor lenta, para prevenir reacciones de radicales libres.
Ver también
- Halogenación electrofílica
- Fluoración nucleofílica
Referencias
- ↑ a b Badoux, J .; Cahard, D. Org. Reaccionar. 2007 , 69 , 347. doi : 10.1002 / 0471264180.or069.02
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