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Representación simplificada del ciclo de vida de un retrotransposón

Los retrotransposones (también llamados elementos transponibles de Clase I o transposones a través de intermedios de ARN ) son un tipo de componente genético que se copia y se pega en diferentes ubicaciones genómicas ( transposón ) al convertir el ARN de nuevo en ADN a través del proceso de transcripción inversa utilizando un intermedio de transposición de ARN. [1]

A través de la transcripción inversa, los retrotransposones se amplifican rápidamente para volverse abundantes en genomas eucariotas como el maíz (49-78%) [2] y los seres humanos (42%). [3] Solo están presentes en eucariotas, pero comparten características con retrovirus como el VIH , por ejemplo, recombinación extracromosómica discontinua mediada por transcriptasa inversa . [4] [5]

Hay dos tipos principales de retrotransposones, repeticiones terminales largas (LTR) y repeticiones terminales no largas (no LTR). Los retrotransposones se clasifican según la secuencia y el método de transposición. [6] La mayoría de los retrotransposones en el genoma del maíz son LTR, mientras que en los humanos son en su mayoría no LTR. Los retrotransposones (principalmente del tipo LTR) pueden transmitirse a la próxima generación de una especie huésped a través de la línea germinal.

El otro tipo de transposón es el transposón de ADN . Los transposones de ADN se insertan en diferentes ubicaciones genómicas sin copiarse a sí mismos, lo que puede causar mutaciones dañinas (ver transferencia horizontal de genes ). Por lo tanto, los retrotransposones pueden considerarse replicativos, mientras que los transposones de ADN no son replicativos. Debido a su naturaleza replicativa, los retrotransposones pueden aumentar el tamaño del genoma eucariota rápidamente y sobrevivir en genomas eucariotas de forma permanente. Se cree que permanecer en genomas eucariotas durante períodos tan prolongados dio lugar a métodos de inserción especiales que no afectan drásticamente la función del gen eucariota. [7]

Retrotransposones LTR

Se pueden encontrar hebras largas de ADN repetitivo en cada extremo de un retrotransposón LTR. Estos se denominan repeticiones terminales largas (LTR) que tienen unos pocos cientos de pares de bases de largo, por lo tanto, los retrotransposones con LTR tienen el nombre de retrotransposón de repetición terminal larga (LTR). Los retrotransposones LTR tienen más de 5 kilobases de longitud. Entre las repeticiones terminales largas hay genes que pueden transcribirse equivalentes a los genes de retrovirus gag y pol . Estos genes se superponen, por lo que codifican una proteasa que procesa la transcripción resultante en productos génicos funcionales. Los productos del gen Gag se asocian con otras transcripciones de retrotransposones para formar partículas similares a virus. Los productos del gen Pol incluyen enzimas transcriptasa inversa, integrasa ydominios de ribonucleasa H. La transcriptasa inversa lleva a cabo la transcripción inversa del ADN de retrotransposón. La integrasa 'integra' el ADN del retrotransposón en el ADN del genoma eucariota. La ribonucleasa escinde los enlaces fosfodiéster entre los nucleótidos de ARN.

Los retrotransposones LTR codifican transcripciones con sitios de unión de tRNA para que puedan experimentar transcripción inversa. El transcrito de ARN unido a ARNt se une a una secuencia de ARN genómico. Por tanto, se puede sintetizar la hebra molde de ADN de retrotransposón. Los dominios de ribonucleasa H degradan el ARN genómico eucariota para dar secuencias de ADN ricas en adenina y guanina que marcan dónde debe sintetizarse la hebra complementaria no codificante. Luego, la integrasa 'integra' el retrotransposón en el ADN eucariota utilizando el grupo hidroxilo al comienzo del ADN del retrotransposón. Esto da como resultado un retrotransposón marcado por largas repeticiones terminales en sus extremos. Debido a que el retrotransposón contiene información del genoma eucariota, puede insertar copias de sí mismo en otras ubicaciones genómicas dentro de una célula eucariota.

Retrovirus endógeno

Un retrovirus endógeno es un retrovirus sin efectos patógenos de virus que se ha integrado en el genoma del huésped insertando su información genética heredable en células que pueden transmitirse a la siguiente generación como un retrotransposón. [8] Debido a esto, comparten características con retrovirus y retrotransposones. Cuando el ADN retroviral se integra en el genoma del huésped, evolucionan hacia retrovirus endógenos que influyen en los genomas eucariotas. Tantos retrovirus endógenos se han insertado en genomas eucariotas que permiten conocer la biología entre las interacciones virus-huésped y el papel de los retrotransposones en la evolución y la enfermedad. Muchos retrotransposones comparten características con los retrovirus endógenos, la propiedad de reconocer y fusionarse con el genoma del huésped. Sin embargo, existe una diferencia clave entre los retrovirus y los retrotransposones, que está indicada por el gen env. Aunque es similar al gen que lleva a cabo la misma función en los retrovirus, el gen env se usa para determinar si el gen es retroviral o retrotransposón.Si el gen es retroviral, puede evolucionar de un retrotransposón a un retrovirus. Se diferencian por el orden de las secuencias en los genes pol. Los genes Env se encuentran en los tipos de retrotransposón LTR Ty1-copia (Pseudoviridae ), Ty3-gypsy ( Metaviridae ) y BEL / Pao. [9] [8] Codifican glucoproteínas en la envoltura del retrovirus necesarias para entrar en la célula huésped. Los retrovirus pueden moverse entre células, mientras que los retrotransposones LTR solo pueden moverse al genoma de la misma célula. [10] Muchos genes de vertebrados se formaron a partir de retrovirus y retrotransposones LTR. Un retrovirus endógeno o retrotransposón LTR tiene la misma función y ubicaciones genómicas en diferentes especies, lo que sugiere su papel en la evolución. [11]

Retrotransposones no LTR

Al igual que los retrotransposones LTR, los retrotransposones no LTR contienen genes para la transcriptasa inversa, la proteína de unión al ARN, la nucleasa y, a veces, el dominio H de la ribonucleasa [12], pero carecen de las repeticiones terminales largas. Las proteínas de unión al ARN se unen al intermedio de transposición de ARN y las nucleasas son enzimas que rompen los enlaces fosfodiéster entre los nucleótidos de los ácidos nucleicos. En lugar de los LTR, los retrotransposones que no son LTR tienen repeticiones cortas que pueden tener un orden inverso de bases una al lado de la otra, además de las repeticiones directas que se encuentran en los retrotransposones LTR, que es solo una secuencia de bases que se repite.

Aunque son retrotransposones, no pueden realizar la transcripción inversa utilizando un intermedio de transposición de ARN de la misma manera que los retrotransposones LTR. Esos dos componentes clave del retrotransposón siguen siendo necesarios, pero la forma en que se incorporan a las reacciones químicas es diferente. Esto se debe a que, a diferencia de los retrotransposones LTR, los retrotransposones no LTR no contienen secuencias que se unan al ARNt.

En su mayoría, se dividen en dos tipos: LINE y SINE. Los elementos SVA son la excepción entre los dos, ya que comparten similitudes con LINE y SINE, que contienen elementos Alu y diferentes números de la misma repetición. Los SVA son más cortos que los LINE pero más largos que los SINE.

Aunque históricamente se ha visto como "ADN basura", la investigación sugiere que en algunos casos, tanto LINE como SINE se incorporaron en genes novedosos para formar nuevas funciones. [13]

LINEs

Cuando se transcribe un LINE, el transcrito contiene un promotor de ARN polimerasa II que asegura que los LINE se puedan copiar en cualquier lugar en el que se inserte. La ARN polimerasa II es la enzima que transcribe genes en transcripciones de ARNm. Los extremos de las transcripciones LINE son ricos en múltiples adeninas, [14] las bases que se agregan al final de la transcripción para que las transcripciones LINE no se degraden. Esta transcripción es el intermedio de transposición de ARN.

El intermedio de transposición de ARN se mueve desde el núcleo al citoplasma para la traducción. Esto da las dos regiones codificantes de una LÍNEA que, a su vez, se une al ARN del que se transcribe. Luego, el LINE RNA regresa al núcleo para insertarse en el genoma eucariota.

Los LINE se insertan en regiones del genoma eucariota que son ricas en bases AT. En las regiones AT, LINE usa su nucleasa para cortar una hebra del ADN bicatenario eucariótico. La secuencia rica en adenina en la transcripción LINE se empareja con la hebra cortada para marcar dónde se insertará la LINE con grupos hidroxilo. La transcriptasa inversa reconoce estos grupos hidroxilo para sintetizar el retrotransposón LINE donde se corta el ADN. Al igual que con los retrotransposones LTR, este nuevo LINE insertado contiene información del genoma eucariota, por lo que se puede copiar y pegar en otras regiones genómicas fácilmente. Las secuencias de información son más largas y variables que las de los retrotransposones LTR.

La mayoría de las copias de LINE tienen una longitud variable al principio porque la transcripción inversa generalmente se detiene antes de que se complete la síntesis de ADN. En algunos casos, esto hace que el promotor de la ARN polimerasa II se pierda, por lo que los LINE no pueden transponerse más. [15]

Estructura genética de LINE1 y SINE murinos. Abajo: estructura propuesta de complejos L1 ARN-proteína (RNP). Las proteínas ORF1 forman trímeros, que presentan unión de ARN y actividad de chaperona de ácido nucleico. [dieciséis]

Humano L1

Los retrotransposones LINE-1 (L1) constituyen una parte significativa del genoma humano, con un estimado de 500.000 copias por genoma. Los genes que codifican LINE1 humano generalmente tienen su transcripción inhibida por grupos metilo que se unen a su ADN a través de proteínas PIWI y enzimas ADN metiltransferasas. La retrotransposición de L1 puede alterar la naturaleza de los genes transcritos al pegarse dentro o cerca de los genes, lo que a su vez podría conducir a enfermedades humanas. Los LINE1 solo pueden retrotransponerse en algunos casos para formar diferentes estructuras cromosómicas que contribuyen a las diferencias genéticas entre los individuos. [17] Hay una estimación de 80-100 L1 activos en el genoma de referencia del Proyecto del Genoma Humano, y un número aún menor de L1 dentro de esos L1 activos se retrotransponen con frecuencia. Las inserciones L1 se han asociado contumorigénesis mediante la activación de oncogenes de genes relacionados con el cáncer y la disminución de genes supresores de tumores.

Cada LINE1 humano contiene dos regiones a partir de las cuales se pueden codificar productos génicos. La primera región codificante contiene una proteína de cremallera de leucina involucrada en interacciones proteína-proteína y una proteína que se une al extremo de los ácidos nucleicos. La segunda región codificante tiene una nucleasa purina / pirimidina, transcriptasa inversa y proteína rica en aminoácidos, cisteínas e histidinas. El final del LINE1 humano, al igual que con otros retrotransposones, es rico en adenina. [18] [19] [20]

SINEs

Los SINE son mucho más cortos (300 pb) que los LINE. [21] Comparten similitud con los genes transcritos por la ARN polimerasa II, la enzima que transcribe genes en transcripciones de ARNm, y la secuencia de inicio de la ARN polimerasa III, la enzima que transcribe genes en ARN ribosómico, ARNt y otras moléculas pequeñas de ARN. [22] Los SINE, como los elementos MIR de mamíferos, tienen un gen de ARNt al principio y un rico en adenina al final, como en los LINE.

Los SINE no codifican una proteína transcriptasa inversa funcional y dependen de otros transposones móviles, especialmente LINE . [23] Los SINE explotan los componentes de la transposición de LINE a pesar de que las proteínas de unión a LINE prefieren unirse al ARN de LINE. Los SINE no pueden transponer por sí mismos porque no pueden codificar las transcripciones SINE. Por lo general, constan de partes derivadas de tRNA y LINE. La porción de ARNt contiene un promotor de ARN polimerasa III que es el mismo tipo de enzima que la ARN polimerasa II. Esto asegura que las copias de LINE se transcriban en ARN para su posterior transposición. El componente LINE permanece para que las proteínas de unión a LINE puedan reconocer la parte LINE del SINE.

Elementos de aluminio

Alu s son el SINE más común en los primates. Tienen aproximadamente 350 pares de bases de largo, no codifican proteínas y pueden ser reconocidos por la enzima de restricción AluI (de ahí el nombre). Su distribución puede ser importante en algunas enfermedades genéticas y cánceres. Copiar y pegar ARN de Alu requiere el extremo rico en adenina de Alu y el resto de la secuencia unida a una señal. El Alu unido a la señal puede entonces asociarse con los ribosomas. LINE RNA se asocia en los mismos ribosomas que Alu. La unión al mismo ribosoma permite que Alus of SINEs interactúe con LINE. Esta traducción simultánea del elemento Alu y LINE permite copiar y pegar SINE.

Elementos SVA

Los elementos SVA están presentes en niveles más bajos que SINES y LINE en humanos. Los inicios de los elementos SVA y Alu son similares, seguidos de repeticiones y un final similar al retrovirus endógeno. Las LINE se unen a sitios que flanquean elementos SVA para transponerlos. Los SVA son uno de los transposones más jóvenes del genoma de los grandes simios y se encuentran entre los más activos y polimórficos de la población humana.

Un estudio reciente desarrolló un método de red que revela la dinámica de proliferación de retroelementos (RE) de SVA en genomas de homínidos. [24] El método permite rastrear el curso de la proliferación de SVA, identificar comunidades activas aún desconocidas y detectar tentativas "RE maestras" que juegan un papel clave en la propagación de SVA. Por lo tanto, proporciona soporte para el modelo fundamental de "gen maestro" de la proliferación de RE.

Papel en la enfermedad humana

Los retrotransposones aseguran que no se pierdan por casualidad al ocurrir solo en la genética celular que puede transmitirse de una generación a la siguiente de los gametos parentales. Sin embargo, los LINE pueden transponerse a las células del embrión humano que eventualmente se desarrollan en el sistema nervioso, lo que plantea la cuestión de si esta retrotransposición de LINE afecta la función cerebral. La retrotransposición LINE también es una característica de varios cánceres, pero no está claro si la retrotransposición en sí misma causa cáncer en lugar de solo un síntoma. La retrotransposición incontrolada es mala tanto para el organismo huésped como para los propios retrotransposones, por lo que deben regularse. Los retrotransposones están regulados por la interferencia de ARN . La interferencia del ARN se lleva a cabo mediante un grupo de ARN cortos no codificantes. El ARN corto no codificante interactúa con la proteína Argonaute para degradar las transcripciones de retrotransposones y cambiar su estructura de histonas de ADN para reducir su transcripción.

Papel en la evolución

Los retrotransposones LTR se produjeron más tarde que los retrotransposones no LTR, posiblemente a partir de un retrotransposón no LTR ancestral que adquiere una integrasa de un transposón de ADN. Los retrovirus obtuvieron propiedades adicionales a sus envolturas de virus al tomar los genes relevantes de otros virus utilizando el poder del retrotransposón LTR.

Debido a su mecanismo de retrotransposición, los retrotransposones se amplifican en número rápidamente, componiendo el 40% del genoma humano. Las tasas de inserción para los elementos LINE1, Alu y SVA son 1/200 - 1/20, 1/20 y 1/900 respectivamente. Las tasas de inserción de LINE1 han variado mucho durante los últimos 35 millones de años, por lo que indican puntos en la evolución del genoma.

Cabe destacar que un gran número de 100 kilobases en el genoma del maíz muestran variedad debido a la presencia o ausencia de retrotransposones. Sin embargo, dado que el maíz se compara genéticamente de forma inusual con otras plantas, no se puede utilizar para predecir la retrotransposición en otras plantas.

Las mutaciones causadas por retrotransposones incluyen:

  • Inactivación de genes
  • Cambiando la regulación genética
  • Cambio de productos genéticos
  • Actuando como sitios de reparación del ADN

Papel en la biotecnología

Ver también

  • Variación del número de copias
  • Organización genómica
  • Secuencias de inserción
  • Repetición intercalada
  • Paleogenética
  • Paleovirología
  • RetrOryza
  • Marcadores de retrotransposón , un poderoso método de reconstrucción de filogenias.
  • Transposón tn3
  • Transposon
  • Retron

Referencias

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  2. ^ SanMiguel P, Bennetzen JL (1998). "Evidencia de que un aumento reciente en el tamaño del genoma del maíz fue causado por la amplificación masiva de retrotranposones intergénicos". Anales de botánica . 82 (Supl. A): 37–44. doi : 10.1006 / anbo.1998.0746 .
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