La familia de proteínas Roundabout ( Robo ) son receptores transmembrana de un solo paso que están altamente conservados en muchas ramas del reino animal, desde C. elegans hasta los humanos. [1] Fueron descubiertos por primera vez en Drosophila , a través de una pantalla mutante de genes involucrados en la guía del axón . El mutante de la rotonda de Drosophila recibió su nombre por su fenotipo, que se parecía a los cruces de tráfico circulares (ver rotonda ). [2] Los receptores Robo son más conocidos por su papel en el desarrollo del sistema nervioso, donde se ha demostrado que responden a los ligandos Slit secretados.[2] [3] [4] Un ejemplo bien estudiado es el requisito para la señalización de Slit-Robo en la regulación del cruce de la línea media axonal. La señalización de Slit-Robo también es crítica para muchos procesos de desarrollo neurológico, incluida la formación del tracto olfatorio , el nervio óptico y la fasciculación del axón motor . [5] [6] Además, la señalización de Slit-Robo contribuye a la migración celular y al desarrollo de otros tejidos, como el pulmón, el riñón, el hígado, el músculo y la mama. [7] [8] Las mutaciones en los genes Robo se han relacionado con múltiples trastornos del neurodesarrollo en humanos.
Una pantalla a gran escala del genoma de Drosophila en busca de mutantes que exhibían defectos en la guía del axón condujo al descubrimiento de la mutación indirecta (robo). [9] En los mutantes robo , se observó que los axones cruzaban y volvían a cruzar la línea media de manera inapropiada. Posteriormente se descubrió que la proteína Slit secretada era el ligando del receptor Roundabout. [10] Las proteínas Slit de vertebrados se identificaron poco después y se demostró que se unen a los receptores de vertebrados y Drosophila Robo y median la repulsión axonal de los explantes de la médula espinal. [4] Pasaron varios años más antes de un análisis funcional de los vertebrados Slit y Robo .se realizaron mutantes; este análisis demostró que la señalización de Slit-Robo también regula la guía del axón comisural en los vertebrados. [11] Mientras que los receptores de vertebrados Robo1 y Robo2 señalan la repulsión en respuesta a Slit para evitar el cruce inapropiado de la línea media, se descubrió una función novedosa para Robo3/Rig1; a diferencia de los otros receptores Robo, se requiere para promover el cruce de la línea media. [12]
El análisis filogenético revela que todos los receptores Robo han evolucionado a partir de una proteína ancestral común, con muchos eventos de diversificación posteriores que ocurren de forma independiente en diferentes linajes. [1] El gen Robo se identificó inicialmente en Drosophila y desde entonces ha sido clonado en varias especies, incluidos ratones y humanos. [13] Drosophila tiene tres receptores Robo: Robo1, Robo2 y Robo3. [14] [15] En los vertebrados, se han identificado cuatro receptores Robo: Robo1 , Robo2 , Robo3 /Rig-1 y Robo4 /Magic Roundabout. [dieciséis]
En humanos, Robo1 y Robo2 se encuentran en el cromosoma 3p 12.3, mientras que Robo3 y Robo4 se encuentran en el cromosoma 11p24.2. En ratones, los genes Robo 1 y 2 correspondientes se encuentran en el cromosoma 16 y los genes Robo 3 y 4 se encuentran en el cromosoma 9.
En los vertebrados, Robo1 se somete a un empalme alternativo complejo , generando varias isoformas , incluida DUTT1, una variante que se ha identificado como un gen supresor de tumores . [17] El vertebrado Robo3/Rig1 también se empalma alternativamente; sus dos productos de empalme se expresan en momentos diferentes durante la guía del axón comisural y tienen actividades opuestas. [18]
En humanos, Robo1 se expresa generalmente en todo el sistema nervioso central. [17] Robo2 está enriquecido en la mayoría de las regiones del cerebro adulto y fetal, así como en el ovario adulto. La expresión intermedia de Robo2 se observa en el hígado fetal y en los pulmones, riñones, bazo, testículos y médula espinal de adultos. [19] Robo3/Rig1 se encuentra en el rombencéfalo y la médula espinal. [20] Robo4 se expresa en el corazón, el hígado, los pulmones, los riñones, los músculos, el intestino delgado, las células endoteliales y, en gran medida, en la placenta. [21]