La proteína 1 que contiene el dominio SAM y el dominio HD es una proteína que en humanos está codificada por el gen SAMHD1 . SAMHD1 es una enzima celular, responsable de bloquear la replicación del VIH en células dendríticas , [5] macrófagos , [6] monocitos [7] y linfocitos T CD4 + en reposo. [8] Es una enzima que exhibe actividad fosfohidrolasa, [9] [10] que convierte trifosfatos de desoxinucleósido (dNTP) en fosfato inorgánico (iPPP) y un 2'-desoxinucleósido (es decir, desoxinucleósidos sin un grupo fosfato). Al hacerlo, SAMHD1 agota el conjunto de dNTP disponibles para una transcriptasa inversa para la síntesis de ADN viral c y, por lo tanto, evita la replicación viral. [11] SAMHD1 también ha mostrado actividad nucleasa . [12] Aunque se describió que se requiere una actividad ribonucleasa para la restricción del VIH-1, [13] datos recientes confirmaron que la restricción del VIH-1 mediada por SAMHD1 en las células no implica la actividad ribonucleasa. [14]
SAMHD1 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | SAMHD1 , CHBL2, DCIP, HDDC1, MOP-5, SBBI88, SAM y dominio HD que contiene desoxinucleósido trifosfato trifosfohidrolasa 1, hSAMHD1 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 606754 MGI : 1927468 HomoloGene : 9160 GeneCards : SAMHD1 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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UniProt |
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Ubicación (UCSC) | 20 de Cr: 36,89 - 36,95 Mb | Crónicas 2: 157,1 - 157,14 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Nomenclatura
La proteína SAMHD1 también se conoce como:
- AGS5: síndrome de Aicardi-Goutières tipo 5 [15]
- DCIP: proteína inducida por IFNG derivada de células dendríticas2 [16]
- Mg21: proteína inducible por interferón gamma [16]
- HDDC1: dominio HD que contiene 1
- MOP-5: proteína de monocitos 5
- SAMH1_HUMAN
- SBBI88
- CHBL2
Gene
El gen que codifica SAMHD1 humano se identificó originalmente en una biblioteca de ADNc de células dendríticas humanas como un ortólogo de un gen Mg11 inducido por IFN-γ de gen de ratón. [16] El gen SAMHD1 se encuentra en el cromosoma 20. SAMHD1 abarca 59,532 pb de secuencia genómica (cromosoma 20: 34,954,059–35,013,590) en 16 exones y codifica una proteína de 626 aminoácidos (aa) con un peso molecular de 72,2 kDa. [17] [18] SAMHD1 se expresa tanto en células cíclicas como no cíclicas, pero la actividad antiviral de SAMHD1 se limita a las células que no ciclan. [19]
Estructura
El SAMHD1 tiene 626 aminoácidos (aa) de longitud y 2 dominios:
una. Dominio motivo alfa estéril (SAM): residuos 45 - 110 aa. [20] [21] En general, se sabe que los dominios SAM funcionan como interacciones proteína-proteína y proteína-ácido nucleico en organismos desde levaduras hasta humanos, sitios de acoplamiento para quinasas, transducción de señales y regulación de la transcripción. [22] [23]
B. Proteína 1 que contiene el dominio histidina-aspártico (HD): residuos 164 - 319 aa. [20] [21] Las proteínas de los dominios HD se caracterizan por un doblete de residuos catalíticos de histidina y ácido aspártico, y se ha demostrado que poseen actividades putativas de nucleasa, dGTP trifosfatasa, fosfatasa o fosfodiesterasa. [22] [24]
Una estructura cristalina de un fragmento SAMHD1 que comprende un núcleo catalítico revela que la proteína es dimérica. [10] También los estudios han demostrado que SAMHD1 oligomeriza y forma tetrámeros. [25] SAMHD1 se fosforila en el residuo T592 en células en ciclo, pero esta fosforilación se pierde cuando las células están en un estado sin ciclo. [26]
Función
Las mutaciones en SAMHD1 se encuentran en el síndrome de Aicardi-Goutières (AGS), “una encefalopatía autoinmune hereditaria que se caracteriza por la producción aberrante de interferón tipo I (IFN) y síntomas que imitan una infección viral congénita”. [21] Los monocitos aislados de individuos con AGS son muy susceptibles al VIH-1. [7]
SAMHD1 se identificó como una proteína huésped que está unida y bloqueada por la proteína lentiviral, Vpx. Vpx promueve la infección por macrófagos y DC al apuntar a SAMHD1. [27]
La proteína SAMHD1 humana tiene actividad dNTP trifosfatasa, específicamente actividad dNTP trifosfohidrolasa estimulada por dGTP, y actividad nucleasa contra ADN y ARN monocatenario que está asociado con su dominio HD. [12] [28] Otros estudios demostraron que silenciar SAMHD1 mejora la infección por VIH-1 y VIS Δvpx de las células mieloides, y también mejora la infección por VIH-1 de las células T CD4 + en reposo. [19] [28]
Papel en la enfermedad
Síndrome de Aicardi-Goutieres
Se han identificado 16 mutaciones en el gen SAMHD1 en pacientes con síndrome de Aicardi-Goutieres. Las mutaciones dan como resultado una proteína SAMHD1 menos funcional. Sin embargo, no se sabe cómo esta disfunción de la proteína conduce a anomalías del sistema inmunológico, daño inflamatorio en el cerebro y la piel y otras características de este síndrome. [7] [21]
Restricción de la infección viral.
SAMHD1 se identificó como la proteína celular responsable del bloqueo de la transcripción inversa de la infección por VIH-1 observada en las células mieloides, así como en las células T CD4 + inactivas. SAMHD1 inhibe la infección por VIH-1 en las células mieloides al limitar el conjunto intracelular de dNTP. [27] Se ha propuesto que la actividad dNTP trifosfohidrolasa de SAMHD1 reduce el nivel de dNTP intracelular, restringiendo la replicación del VIH-1 y previniendo la activación del sistema inmunológico, una actividad nucleasa contra los ADN y ARN monocatenarios (ss), así como contra ARN en híbridos de ADN / ARN. [22] [27] La capacidad de restricción retroviral de SAMHD1 está regulada por la fosforilación; para este propósito, SAMHD1 se asocia con el complejo ciclina A2 / CDK1 que media su fosforilación en la treonina 592. Se ha observado que SAMHD1 fosforilado tiene una actividad mínima o nula en las células en ciclo . Por el contrario, SAMHD1 no fosforilado en células no cíclicas tiene una potente actividad de restricción. [26]
Modulación de la expresión y degradación de antimetabolitos en células cancerosas.
La expresión de la proteína SAMHD1 puede verse influida en cuatro niveles en las células cancerosas. Primero, las mutaciones en el gen SAMHD1 pueden prevenir la generación de ARNm de SAMHD1 o una proteína funcional después de las traducciones. [29] En segundo lugar, la metilación del promotor puede prevenir la transcripción del ARNm de SAMHD1. [30] [31] En tercer lugar, miARN-155 y miARN-181a pueden prevenir la traducción, evitando así la producción de proteínas. [32] [33] Finalmente, la degradación de SAMHD1 ocurre durante la fase S del ciclo celular. [34] Líneas de células tumorales no adherentes: las células B, las células T y las células mieloides pueden ser células que se dividen rápidamente, tienen niveles bajos o nulos de proteína SAMHD1, en comparación con las células adherentes. La regulación de la concentración de dNTP por SAMHD1 en células cancerosas podría ser un mecanismo importante con implicaciones terapéuticas. [35] Los antimetabolitos son nucleósidos, nucleótidos y análogos de bases contra el cáncer que se utilizan como agentes contra el cáncer para promover la muerte celular mediante varios mecanismos de acción diferentes. [36] Para algunos de estos antimetabolitos, la forma de trifosfato intracelular del análogo es el compuesto activo. [36] Se ha demostrado que SAMHD1 puede hidrolizar arabinosa 5'-trifosfatos. [37] Se ha demostrado que SAMHD1 es un biomarcador e influye en la respuesta a la arabinosa C (ara-C; citarabina). [38] Se ha propuesto que la proteína x viral (Vpx) es una terapia potencial para mejorar la terapia con citarabina para las neoplasias hematológicas. [39]
Referencias
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enlaces externos
- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre el síndrome de Aicardi-Goutières
- Entradas OMIM sobre el síndrome de Aicardi-Goutieres
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- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q60710 (Mouse Deoxynucleoside trifosfato trifosfohidrolasa SAMHD1) en el PDBe-KB .