Salinosporamida A
La salinosporamida A ( Marizomib ) es un potente inhibidor del proteasoma que se está estudiando como posible agente anticanceroso . Entró en ensayos clínicos en humanos de fase I para el tratamiento del mieloma múltiple , solo tres años después de su descubrimiento en 2003. [1] [2] Este producto natural marino es producido por las bacterias marinas obligadas Salinispora tropica y Salinispora arenicola , que se encuentran en sedimento oceánico . La salinosporamida A pertenece a una familia de compuestos, conocidos colectivamente como salinosporamidas , que poseen una γ-lactama-β-lactona densamente funcionalizada.núcleo bicíclico .
La salinosporamida A fue descubierta por William Fenical y Paul Jensen del Instituto Scripps de Oceanografía en La Jolla, CA. En la selección preliminar, un alto porcentaje de los extractos orgánicos de cepas cultivadas de Salinispora poseían actividades antibióticas y anticancerígenas, lo que sugiere que estas bacterias son un excelente recurso para el descubrimiento de fármacos. La cepa CNB-392 de Salinispora se aisló de una muestra de sedimento marino tratada térmicamente y el fraccionamiento guiado por citotoxicidad del extracto crudo condujo al aislamiento de la salinosporamida A. Aunque la salinosporamida A comparte una estructura anular bicíclica idéntica con la omuralida , tiene una funcionalidad única. La salinosporamida A mostró una potente citotoxicidad in vitro contra HCT-116carcinoma de colon humano con un valor de CI50 de 11 ng mL-1. Este compuesto también mostró una actividad potente y altamente selectiva en el panel de 60 líneas celulares del NCI con un valor GI50 medio (la concentración requerida para lograr una inhibición del crecimiento del 50%) de menos de 10 nM y un diferencial de LC50 mayor de 4 log entre resistentes y líneas celulares susceptibles. La mayor potencia se observó contra el cáncer de pulmón de células no pequeñas NCI-H226 , el tumor cerebral SF-539 , el melanoma SK-MEL-28 y el melanoma MDA-MB-435 (anteriormente clasificado erróneamente como cáncer de mama [3]).), todos con valores de CL50 inferiores a 10 nM. Se probaron los efectos de la salinosporamida A sobre la función del proteasoma debido a su relación estructural con la omuralida. Cuando se probó contra el proteasoma 20S purificado, la salinosporamida A inhibió la actividad proteolítica de tipo quimotripsina proteasomal con un valor de CI50 de 1,3 nM. [4] Este compuesto es aproximadamente 35 veces más potente que el omuralide, que se probó como control positivo en el mismo ensayo. Por tanto, la funcionalización única de la estructura central del anillo bicíclico de la salinosporamida A parece haber dado como resultado una molécula que es un inhibidor del proteasoma significativamente más potente que la omuralida. [1]
La salinosporamida A inhibe la actividad del proteasoma modificando covalentemente los residuos de treonina del sitio activo del proteasoma 20S. [ cita requerida ]
Originalmente se planteó la hipótesis de que la salinosporamida B era un precursor biosintético de la salinosporamida A debido a sus similitudes estructurales.
Se pensó que la halogenación del grupo metilo inactivo estaba catalizada por una halogenasa de hierro no hemo. [5] [6] Un trabajo reciente que utilizó experimentos de alimentación marcados con 13 C revela distintos orígenes biosintéticos de la salinosporamida A y B. [5] [7]
Si bien comparten los precursores biosintéticos acetato y la presunta β-hidroxiciclohex-2'-enilalanina ( 3 ), difieren en el origen del bloque de construcción de cuatro carbonos que da lugar a sus diferencias estructurales que involucran al átomo de halógeno . Una ruta híbrida de policétido sintasa -péptido no ribosómico sintetasa (PKS-NRPS) es muy probablemente el mecanismo biosintético en el que la acetil-CoA y la etilmalonil-CoA derivada de butirato se condensan para producir el β-cetotioéster ( 4 ), que luego reacciona con ( 3 ) para generar el precursor lineal ( 5 ).
