La enfermedad de Sandhoff es un trastorno genético lisosómico de almacenamiento de lípidos causado por la deficiencia hereditaria para crear beta-hexosaminidasas A y B funcionales. [1] [2] Estas enzimas catabólicas son necesarias para degradar los componentes de la membrana neuronal, el gangliósido GM2, su derivado GA2, el glicolípido globoside en los tejidos viscerales, [1] y algunos oligosacáridos. La acumulación de estos metabolitos conduce a una destrucción progresiva del sistema nervioso central y, finalmente, a la muerte. [1] [3] El raro trastorno neurodegenerativo autosómico recesivo [4] [5] es clínicamente casi indistinguible de la enfermedad de Tay-Sachs, otro trastorno genético que interrumpe las beta-hexosaminidasas A y S. Hay tres subconjuntos de la enfermedad de Sandhoff según el momento en que aparecen los primeros síntomas: clásico infantil, juvenil y de inicio tardío en el adulto.
Enfermedad de Sandhoff | |
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Otros nombres | Enfermedad de Sandhoff-Jatzkewitz , variante 0 de gangliosidosis GM2 o deficiencia de hexosaminidasa A y B |
La enfermedad de Sandhoff se hereda de forma autosómica recesiva. | |
Especialidad | Endocrinología |
Síntomas
Los síntomas de la enfermedad de Sandhoff son clínicamente indeterminables de la enfermedad de Tay-Sachs . La forma infantil clásica de la enfermedad tiene los síntomas más graves y es increíblemente difícil de diagnosticar a esta edad temprana. [6] Los primeros signos de síntomas comienzan antes de los 6 meses de edad y los padres notan cuando el niño comienza a retroceder en su desarrollo. Si los niños tuvieran la capacidad de sentarse solos o gatear, perderán esta capacidad. Esto es causado por un lento deterioro de los músculos del cuerpo del niño debido a la acumulación de gangliósidos GM2 . Dado que el cuerpo no puede crear las enzimas que necesita dentro del sistema nervioso central , no puede adherirse a estos gangliósidos para separarlos y hacerlos no tóxicos. Con esta acumulación comienzan a aparecer varios síntomas como debilidad muscular / motora, reacción aguda a ruidos fuertes, ceguera, sordera, incapacidad para reaccionar a estimulantes, problemas respiratorios e infecciones, retraso mental, convulsiones, manchas rojo cereza en la retina. , hígado y bazo agrandados ( hepatoesplenomegalia ), neumonía o bronconeumonía . [7]
Las otras dos formas de la enfermedad de Sandhoff tienen síntomas similares pero en menor grado. Las formas adultas y juveniles de la enfermedad de Sandhoff son más raras que la forma infantil. [8] En estos casos, las víctimas sufren un deterioro cognitivo (retraso) y una pérdida de coordinación muscular que afecta y finalmente destruye su capacidad para caminar; también se desarrollan las características manchas rojas en la retina. Sin embargo, la forma adulta de la enfermedad es a veces más leve y solo puede provocar debilidad muscular que dificulta el caminar o la capacidad de levantarse de la cama. [9]
Causas
Dos padres que portan un gen mutado y se lo transmiten a su descendencia causan la enfermedad. Incluso si ambos padres portan la enfermedad en su genoma , hay solo un 25% de posibilidades de que tengan un hijo que contenga el código genético de la enfermedad (ver figura a la derecha). [10]
Cada forma de la enfermedad es causada por las diferencias en las diversas mutaciones del genoma, en particular los codones de los 14 exones del gen HEX B ubicado dentro del cromosoma 5 (ver figura inferior), lo que lleva a diferencias en la gravedad de los síntomas. . [6] La diferencia en los codones tiene como consecuencia la inhibición de dos enzimas ubicadas en los lisosomas de las neuronas del sistema nervioso central. Los lisosomas contienen varias enzimas para descomponer subproductos y toxinas para garantizar que no se acumulen lo suficiente como para interferir con la función del sistema nervioso central. [7]
Usando enzimas de restricción, se descubrió que una mutación en el cromosoma 5, particularmente dentro del alelo C1214T, causaba la forma adulta de la enfermedad de Sandhoff. Para el paciente que muestra síntomas de la forma infantil o juvenil, tienen una mutación en el exón I207V de su padre y una deleción de 16 pares de bases de su madre que puede ubicarse en hasta cinco exones, exones 1-5. [11]
Mutaciones y polimorfismo
Los artículos sobre las frecuencias de la enfermedad de Sandhoff entre distintos grupos de personas contienen discrepancias entre sí. Se han informado más de 25 mutaciones distintas de las mutaciones nuevas. [5]
Un artículo dice que la enfermedad de Sandhoff se encuentra comúnmente en personas con ascendencia no judía. [12]
Otros dicen que es más común en:
- la población criolla del norte de Argentina [13]
- los indígenas métis en Saskatchewan [10]
- Comunidades cristianas maronitas de Chipre [14]
El descubrimiento de varias mutaciones en los judíos asquenazíes puede reflejar un sesgo de verificación en lugar de una alta frecuencia de población, porque los judíos asquenazíes fueron la población objetivo en un programa de detección masiva de la enfermedad de Tay-Sachs. Se descubrieron varias mutaciones raras de SD a medida que los investigadores resolvieron casos de deficiencia enzimática entre presuntos portadores de TSD, pero no se han informado casos de la enfermedad en sí. [5] [15]
Sin embargo, dado que es una enfermedad autosómica recesiva, es probable que se encuentre en cualquier grupo étnico que pase de generación en generación a través de portadores sin expresarse en su descendencia. Aunque es posible que la familia no tenga antecedentes de la enfermedad de Sandhoff, es posible que dos personas tengan un hijo con la enfermedad. Dado que la enfermedad de Sandhoff solo se descubrió en 1968, hay años que la enfermedad no ha sido detectada debido a diagnósticos erróneos. [ cita requerida ]
Fisiopatología
Las variantes patógenas bialélicas en el gen HEXB causan la enfermedad de Sandhoff. El gen proporciona instrucciones para producir una proteína crucial para las enzimas beta-hexosaminidasa A y beta-hexosaminidasa B , [16] que funcionan en las células nerviosas para descomponer las sustancias grasas, los azúcares complejos y las moléculas vinculadas a los azúcares. En particular, la beta-hexosaminidasa A descompone un compuesto graso llamado gangliósido GM2. Las mutaciones en el gen HEXB interrumpen la actividad de estas enzimas, evitando la degradación del gangliósido GM2 y otras moléculas. [ cita requerida ]
Como resultado, el daño progresivo causado por la acumulación resultante de gangliósido GM2 conduce a la destrucción de las células nerviosas, provocando los signos y síntomas asociados con la enfermedad de Sandhoff. [ cita requerida ]
Diagnóstico
La enfermedad de Sandhoff se puede detectar mediante los siguientes procedimientos (antes de que sea evidente mediante un examen físico): una biopsia que extrae una muestra de tejido del hígado , pruebas genéticas , análisis molecular de células y tejidos (para determinar la presencia de un trastorno metabólico genético ) , ensayo enzimático y ocasionalmente un análisis de orina para determinar si los compuestos mencionados anteriormente se almacenan anormalmente dentro del cuerpo. Para que un niño padezca esta enfermedad, ambos padres deben ser portadores y ambos deben transmitir la mutación al niño. Por lo tanto, incluso en el caso de que ambos padres tengan la mutación, solo hay un 25 por ciento de posibilidades de que su hijo herede la afección. Con frecuencia, los padres tienen la oportunidad de hacerse una prueba de ADN si tienen un alto riesgo, para determinar su estado de portadores antes de tener hijos. Sin embargo, también es muy recomendable someterse a pruebas incluso para aquellos padres que no tienen antecedentes familiares de la enfermedad de Sandhoff. Más del 95% de las familias que tienen hijos con la enfermedad de Sandhoff no tenían antecedentes familiares previos conocidos de la afección, ya que la mutación en el gen HEXB no causa síntomas clínicos cuando solo hay una copia presente, y a menudo pasa sin ser detectada de una generación a otra siguiente [6] Naturalmente, si una persona porta la mutación, corre el riesgo de transmitirla al feto. Se recomienda la asesoría genética para quienes tienen la mutación. [ cita requerida ]
Es posible que los padres que están a punto de tener un hijo o que tuvieron un hijo con la enfermedad de Sandhoff puedan tener un PGD o PEGD. PEGD es un diagnóstico genético preembrionario para los padres que no se beneficiarían de un diagnóstico genético preimplantacional debido a su religión o actitud negativa hacia el descarte de embriones. PEGD secuencia el genoma del embrión que será producido por dos padres si fueran a concebir un hijo. Si la familia tiene antecedentes de la enfermedad de Sandhoff, se recomienda secuenciar su genoma para asegurarse de que no son portadores o para secuenciar el genoma de su hijo. [17]
Tipos
Hay tres tipos de enfermedad de Sandhoff: clásica de aparición tardía infantil, juvenil y adulta. [16] Cada forma se clasifica por la gravedad de los síntomas, así como por la edad a la que el paciente muestra estos síntomas. [18]
- La forma infantil clásica de la enfermedad se clasifica por el desarrollo de síntomas entre los 2 y los 9 meses de edad. Es la más común y más grave de todas las formas y conducirá a la muerte antes de que el paciente cumpla los tres años. [19] Los bebés con este trastorno generalmente parecen normales hasta la edad de 3 a 6 meses, cuando el desarrollo se ralentiza y los músculos utilizados para el movimiento se debilitan. Los bebés afectados pierden habilidades motoras como darse la vuelta, sentarse y gatear. A medida que avanza la enfermedad, los bebés desarrollan convulsiones, pérdida de visión y audición, demencia y parálisis . Una anomalía ocular llamada mancha rojo cereza , que se puede identificar con un examen ocular, es característica de este trastorno. Algunos bebés con enfermedad de Sandhoff pueden tener órganos agrandados ( organomegalia ) o anomalías óseas. Los niños con la forma grave de este trastorno generalmente viven solo hasta la primera infancia.
- La forma juvenil de la enfermedad muestra síntomas que comienzan a los 3 años y van hasta los 10 años y, aunque el niño generalmente muere a los 15 años, es posible que viva más si está bajo cuidado constante. [20] Los síntomas incluyen autismo , ataxia, regresión de las habilidades motoras, espacticidad y trastornos del aprendizaje. [21]
- La forma adulta de la enfermedad se clasifica por su aparición en personas mayores y tiene un efecto sobre la función motora de estos individuos. Todavía no se sabe si la enfermedad de Sandhoff hará que estas personas tengan una disminución en su vida útil. [6]
Las formas juveniles y adultas de la enfermedad de Sandhoff son muy raras. Los signos y síntomas pueden comenzar en la infancia, la adolescencia o la edad adulta y suelen ser más leves que los que se observan con la forma infantil de la enfermedad de Sandhoff. Al igual que en la forma infantil, las habilidades mentales y la coordinación se ven afectadas. Los rasgos característicos incluyen debilidad muscular, pérdida de coordinación muscular ( ataxia ) y otros problemas con el movimiento, problemas del habla y enfermedades mentales. Estos signos y síntomas varían ampliamente entre las personas con formas de aparición tardía de la enfermedad de Sandhoff. [ cita requerida ]
Tratamiento
Actualmente, la enfermedad de Sandhoff no tiene ningún tratamiento estándar y no tiene cura. Sin embargo, una persona que padece la enfermedad necesita una nutrición, hidratación y un mantenimiento adecuados de las vías respiratorias. Para reducir algunos de los síntomas que pueden presentarse con la enfermedad de Sandhoff, el paciente puede tomar anticonvulsivos para controlar las convulsiones o medicamentos para tratar las infecciones respiratorias y consumir una dieta precisa que consista en alimentos en puré debido a las dificultades para tragar. Los bebés con la enfermedad generalmente mueren a la edad de 3 años debido a infecciones respiratorias. El paciente debe estar bajo vigilancia constante porque puede sufrir de aspiración o carecer de la capacidad de cambiar del pasaje a los pulmones frente al estómago y su saliva viaja a los pulmones provocando bronconeumonía. El paciente también carece de la capacidad de toser y, por lo tanto, debe someterse a un tratamiento para sacudir su cuerpo y eliminar la mucosidad del revestimiento de sus pulmones. También se administran medicamentos a los pacientes para aliviar sus síntomas, incluidas las convulsiones. [ cita requerida ]
Actualmente, el gobierno está probando varios tratamientos, incluida la N-butil-desoxinojirimicina en ratones, así como el tratamiento con células madre en humanos y otros tratamientos médicos que reclutan pacientes de prueba. [11] Un estudio de la enfermedad de Sandhoff que muestra una prueba de principio para la terapia génica en un sistema modelo humano que utiliza CRISPR y la corrección de genes del virus brinda la oportunidad de que los ensayos clínicos curen la enfermedad. La ocurrencia ultra rara es un obstáculo principal a superar para los ensayos clínicos. [22] [23]
Historia
La enfermedad de Sandhoff es una de varias formas de lo que antes se conocía como idiotez amaurótica. Esta enfermedad hereditaria se caracteriza por la acumulación de células que contienen lípidos en las vísceras y en el sistema nervioso, retraso mental y problemas de visión o ceguera. El análisis químico y enzimático de varios pacientes con idiotez amaurótica por Konrad Sandhoff (1939-), un bioquímico alemán, condujo a la identificación de varias enfermedades bioquímicamente distintas: la primera descripción bioquímica de la gangliosidosis GM1 en 1963, [24] la enfermedad de Sandhoff en 1968, [1] Enfermedad de Tay-Sachs, [2] [25] la variante AB de la gangliosidosis GM2 [2] [26] y la variante B1 de la gangliosidosis GM2. [27]
El defecto molecular en la enfermedad de Sandhoff se descubrió cuando Konrad Sandhoff estudió la bioquímica de esfingolípidos y gangliósidos en el laboratorio del Prof. Horst Jatzkewitz (1912-2002), un bioquímico alemán (Max-Planck-Institute for Psychiatry, Munich). En octubre de 1966, obtuvo material de autopsia ultracongelado de un caso infantil con idiotez amaurótica. El análisis de glicolípidos pronto demostró diferencias con todos los casos estudiados anteriormente. Además del almacenamiento neuronal de GM2, el almacenamiento de GA2 fue mucho más pronunciado y, a diferencia de todos los casos de enfermedad de Tay-Sachs estudiados hasta ahora, los globosidos se acumularon en los órganos viscerales y, lo más importante, la actividad de la hexosaminidasa estuvo casi completamente ausente. La enfermedad que causa la deficiencia de la enzima catabólica de las hexosaminidasas se demostró con cuatro sustratos diferentes (p-nitrofenil-β-DN-acetilglucosaminida, p-nitrofenil-β-DN-acetilgalactosaminida, glicolípido [3H] GA2 y [3H] globosido) en cuatro órganos diferentes y publicado en 1968. [1]
Ver también
- Gangliosidosis GM2, variante AB
- Globoide
Referencias
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Este artículo incorpora algunos textos de dominio público de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
enlaces externos
- Sandhoff en NINDS
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