Hexosaminidasa
Hexosaminidasa ( EC 3.2.1.52 , beta-acetilaminodesoxihexosidasa , N-acetil-beta-D-hexosaminidasa , N-acetil-beta-hexosaminidasa , N- acetilhexosaminidasa , beta-hexosaminidasa , beta-acetilhexosaminidinasa , beta-DN-acetilhexosaminidasa , beta- N-acetil-D-hexosaminidasa , beta-N-acetilglucosaminidasa , hexosaminidasa A , N-acetilhexosaminidasa , beta-D-hexosaminidasa ) es una enzima involucrada en la hidrólisis de N-acetil-D- terminalresiduos de hexosamina en N-acetil-β-D-hexosaminidas. [1] [2] [3] [4]
Los niveles elevados de hexosaminidasa en sangre y/u orina se han propuesto como un biomarcador de recaída en el tratamiento del alcoholismo. [5]
Las enzimas β-hexosaminidasa lisosomales funcionales tienen una estructura dimérica. Se producen tres isoenzimas a través de la combinación de subunidades α y β para formar cualquiera de los tres dímeros activos: [6]
Las subunidades α y β están codificadas por genes separados, HEXA y HEXB respectivamente. La beta-hexosaminidasa y la proteína activadora cofactor G M2 catalizan la degradación de los gangliósidos G M2 y otras moléculas que contienen N-acetilhexosaminas terminales. [7] Las mutaciones genéticas en HEXB a menudo resultan en la enfermedad de Sandhoff ; mientras que las mutaciones en HEXA disminuyen la hidrólisis de los gangliósidos G M2 , que es la principal causa de la enfermedad de Tay-Sachs . [8]
Aunque las subunidades alfa y beta de la hexosaminidasa lisosomal pueden dividir los residuos de GalNAc, solo la subunidad alfa puede hidrolizar los gangliósidos G M2 debido a un residuo clave, Arg -424, y una estructura de bucle que se forma a partir de la secuencia de aminoácidos en el subunidad alfa. El bucle en la subunidad alfa, que consta de Gly -280 , Ser -281, Glu -282 y Pro -283 que está ausente en la subunidad beta, sirve como una estructura ideal para la unión de la proteína activadora G M2 ( G M2 AP), y la arginina es esencial para unir el residuo de ácido N-acetil-neuramínico de los gangliósidos G M2 . El G M2la proteína activadora transporta los gangliósidos G M2 y presenta los lípidos a la hexosaminidasa, por lo que una enzima hexosaminidasa funcional puede hidrolizar los gangliósidos G M2 en gangliósidos G M3 eliminando el residuo de N-acetilgalactosamina (GalNAc) de los gangliósidos G M2 . [9]
Un complejo de Michaelis que consta de un residuo de glutamato , un residuo de GalNAc en el gangliósido GM2 y un aspartatoresiduo conduce a la formación de un intermedio de ion oxazolinio. Un residuo de glutamato (alfa Glu-323/beta Glu-355) funciona como un ácido donando su hidrógeno al átomo de oxígeno glucosídico en el residuo de GalNAc. Un residuo de aspartato (alfa Asp-322/beta Asp-354) posiciona el grupo C2-acetamindo para que pueda ser atacado por el nucleófilo (átomo de oxígeno N-acetamido en el carbono 1 del sustrato). El residuo de aspartato estabiliza la carga positiva del átomo de nitrógeno en el intermedio de iones de oxazolinio. Después de la formación del intermedio de iones de oxazolinio, el agua ataca el carbono acetal electrofílico. El glutamato actúa como base al desprotonar el agua que conduce a la formación del complejo producto y el gangliósido G M3 . [9]
