La acil-CoA deshidrogenasa, C-2 a C-3 de cadena corta es una enzima que en humanos está codificada por el gen ACADS . [5] Este gen codifica una flavoproteína mitocondrial tetramérica , que es miembro de la familia de la acil-CoA deshidrogenasa . Esta enzima cataliza el paso inicial de la ruta de beta-oxidación de ácidos grasos mitocondriales . El gen ACADS asociado con la deficiencia de acil-coenzima A deshidrogenasa de cadena corta . [6] [5]
El gen ACADS tiene una longitud aproximada de 13 kb y 10 exones. La secuencia codificante de este gen tiene una longitud de 1239 pb. [7] La proteína codificada tiene 412 aminoácidos y su tamaño es de 44,3 kDa (humano) o 44,9 kDa (ratón). [8] [9]
La enzima SCAD cataliza la primera parte de la beta-oxidación de ácidos grasos al formar un enlace trans-doble C2-C3 en el ácido graso a través de la deshidrogenación de la flavoenzima. La SCAD es específica de los ácidos grasos de cadena corta, entre C2 y C3-acilCoA. El resultado final de la beta-oxidación es acetil-CoA. [10] Cuando hay defectos que hacen que la SCAD se pliegue incorrectamente, hay una mayor producción de especies reactivas de oxígeno (ROS); el aumento de ROS obliga a las mitocondrias a sufrir una fisión y el retículo mitocondrial adquiere una estructura similar a un grano. [11]
Las mutaciones del gen ACADS están asociadas con la deficiencia de la proteína deshidrogenasa de acil-coenzima A de cadena corta (SCADD); esto también se conoce como deficiencia de butiril-CoA deshidrogenasa. Se han identificado muchas mutaciones en poblaciones específicas y se han realizado estudios a gran escala para determinar la frecuencia alélica y genotípica del gen defectuoso. [12] [13]Como la acil-CoA deshidrogenasa de cadena corta está involucrada en la beta-oxidación, una deficiencia en esta enzima se caracteriza por una mayor cantidad de ácidos grasos. Esta deficiencia se caracteriza por la presencia de un aumento de butirilcarnitina (C4) en el plasma sanguíneo y un aumento de las concentraciones de ácido etilmalónico (EMA) en la orina. Los genotipos de individuos con esta deficiencia la tienen como resultado de una mutación, variante o una combinación de las dos. [14] Entre una población con la enfermedad, se identificaron tres subgrupos: un grupo tiene retraso en el crecimiento, dificultades para alimentarse e hipotonía; otro grupo tuvo convulsiones; finalmente, un grupo tenía hipotonía y no tenía convulsiones. [15]Otros estudios mostraron que la deficiencia puede ser asintomática en algunas personas en condiciones normales, con síntomas que se presentan en condiciones de estrés fisiológico, como el ayuno o la enfermedad. [16] El tratamiento de esta deficiencia a veces puede no estar claro, porque a veces puede ser asintomático. El tratamiento de esta enfermedad es similar al tratamiento de otros trastornos de oxidación de ácidos grasos, tratando de restaurar la homeostasis bioquímica y fisiológica, promoviendo el anabolismo y proporcionando fuentes alternativas de energía. [14] La suplementación con dinucleótido de flavina y adenina también se identificó como una terapia para esta deficiencia, porque es un cofactor esencial para el funcionamiento adecuado de la SCAD. [17]La deficiencia de SCAD se hereda de forma autosómica recesiva. La prueba de portador se puede realizar para miembros de la familia en riesgo, y la prueba prenatal también es una posibilidad. [14]
El gen ACADS también se ha implicado en el retraso de la aparición del síndrome de Prader-Willi , que se caracteriza por hipotonía, retraso en el crecimiento y retrasos en el desarrollo neurológico en los primeros años de vida, e hiperfagia y obesidad mucho más tarde. [18]
En Genome Wide Association Studies (GWAS), SCAD se ha asociado con una cantidad reducida de liberación de insulina mostrada por una prueba de tolerancia oral a la glucosa u OGTT. [19]