El oxibato de sodio , vendido bajo la marca Xyrem entre otros, es un medicamento que se usa para tratar dos síntomas de la narcolepsia : debilidad muscular repentina y somnolencia diurna excesiva . [2] [4] [5] A veces se utiliza en Francia e Italia como anestésico administrado por vía intravenosa; [6] : 15, 27-28 también se utiliza en Italia para tratar la adicción al alcohol y el síndrome de abstinencia alcohólica. [7]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Xyrem, Alcover, Somsanit, otros [1] |
Otros nombres | NSC-84223, WY-3478 |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a605032 |
Datos de licencia | |
Vías de administración | Oral |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 88% [2] |
Enlace proteico | <1% [2] |
Vida media de eliminación | 0,5 a 1 hora. |
Excreción | Casi en su totalidad por biotransformación en dióxido de carbono , que luego se elimina por expiración. |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
PubChem SID | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.007.231 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 4 H 7 Na O 3 |
Masa molar | 126.087 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(¿qué es esto?) (verificar) |
El oxibato de sodio es la sal de sodio del ácido γ-hidroxibutírico (GHB). Los ensayos clínicos para la narcolepsia se llevaron a cabo cuando el abuso de GHB como droga de club y la droga para violaciones en citas se convirtieron en un asunto de preocupación pública; en 2000, el GHB se convirtió en una sustancia controlada de la Lista I , mientras que el oxibato de sodio, cuando se usó según una NDA o IND de la FDA, se clasificó como una sustancia controlada de la Lista III para uso medicinal según la Ley de Sustancias Controladas , con el uso ilícito sujeto a las sanciones de la Lista I. [8]
El oxibato de sodio fue aprobado para su uso por la FDA para tratar los síntomas de la narcolepsia en 2002, [2] con un estricto programa de evaluación de riesgos y estrategia de mitigación (REMS) ordenado por la FDA. La etiqueta de EE. UU. Para el oxibato de sodio también tiene una advertencia de recuadro negro porque es un depresor del sistema nervioso central y puede causar depresión respiratoria , convulsiones, coma o la muerte, especialmente si se usa en combinación con otros depresores del SNC, como el alcohol y su uso puede Causar dependencia . [2] En Canadá y la Unión Europea (UE) se clasificó como sustancia controlada de Lista III y Lista IV , respectivamente. [9]
Fue aprobado para el tratamiento de los síntomas de la narcolepsia en la Unión Europea en 2005. [4]
Orphan Medical lo había desarrollado y fue adquirido por Jazz Pharmaceuticals en 2005. UCB comercializa el medicamento en Europa . Jazz elevó drásticamente el precio del medicamento después de adquirir Orphan, [10] y pagó una multa de 20 millones de dólares por la comercialización del medicamento fuera de etiqueta en 2007. [11]
Uso medico
El uso clínico del oxibato de sodio se introdujo en Europa en 1964, como anestésico administrado por vía intravenosa, pero no se usó ampliamente ya que a veces causaba convulsiones; en 2006, todavía estaba autorizado para este uso en Francia e Italia, pero no se utilizaba ampliamente. [6] : 15,27–28
El uso principal del oxibato de sodio es para tratar dos de los síntomas de la narcolepsia : la cataplejía (debilidad muscular repentina) y la somnolencia diurna excesiva . [2] Las revisiones del oxibato de sodio concluyeron que se tolera bien y se asocia con "reducciones significativas de la cataplejía y la somnolencia diurna", [12] y que se ha establecido su eficacia "en el tratamiento de los principales síntomas de narcolepsia clínicamente relevantes y anomalías en la arquitectura del sueño". . [13] Sin embargo, debido a los riesgos de abuso asociados con este medicamento, está disponible en los EE. UU. Solo a través de un programa de evaluación de riesgos y estrategia de mitigación (REMS) ordenado por la FDA. El programa requiere que los proveedores que lo receten estén certificados para hacerlo, que se dispense solo en una farmacia central que esté certificada para hacerlo, y las personas a quienes se les recete deben estar inscritas en un programa para el medicamento y deben documentar que están usando la droga de forma segura. [2]
En tiempos más recientes [ ¿cuándo? ] , se han iniciado investigaciones sobre su uso para tratar el síndrome de abstinencia de alcohol . Estos comenzaron en Italia, donde también se exploró su uso en el tratamiento de la adicción al alcohol; la evidencia de estos usos es débil [6] : 15,28-29 [7] pero está creciendo y también ha sido aprobado para su uso en Austria. [14] No hay pruebas suficientes para hacer una comparación definitiva con los enfoques de tratamiento basados en clometiazol o benzodiazepinas , aunque algunos datos sugieren que puede ser "mejor que la naltrexona y el disulfiram en lo que respecta al mantenimiento de la abstinencia y la prevención del deseo compulsivo a mediano plazo, es decir, de 3 a 12 meses". . " [15] En una revisión de 2014, Gillian Keating describió el oxibato de sodio como una "opción útil para el tratamiento del síndrome de abstinencia de alcohol y para el mantenimiento de la abstinencia en la dependencia del alcohol". [14] Sin embargo, una revisión de 2018 reconoció la evidencia de su eficacia, pero señaló preocupaciones de seguridad y concluyó que "los estudios aún son limitados y se necesitan investigaciones que incluyan un mayor número de pacientes". [dieciséis]
Las mujeres embarazadas no deben tomarlo y las mujeres no deben quedar embarazadas mientras lo toman. Se excreta en la leche materna y no debe ser utilizado por madres en período de lactancia. [4]
Efectos adversos
La etiqueta de EE. UU. Para el oxibato de sodio tiene una advertencia de recuadro negro porque es un depresor del sistema nervioso central (depresor del SNC) y por su potencial de abuso . Otros efectos secundarios adversos potenciales incluyen depresión respiratoria , convulsiones, coma y muerte, especialmente cuando se toma en combinación con otros depresores del SNC como el alcohol . [2] [17] [18] Se han informado casos de dependencia severa y antojos con el uso excesivo e ilícito de este medicamento. [2] [17] [19] El GHB , la forma protonada (ácida) de esta sal , se ha utilizado para cometer agresión sexual facilitada por las drogas y violación en una cita , [17] [18] [20] [21] aunque de forma ilícita La forma de GHB típicamente tiene características diferentes del oxibato de sodio de calidad farmacéutica. [22]
Causa mareos, náuseas y dolor de cabeza en el 10% al 20% de las personas que lo toman; las náuseas son más comunes en mujeres que en hombres. [4] [23]
Entre el 1% y el 10% de las personas experimentan congestión nasal, secreción nasal o dolor de garganta, pérdida de apetito, sentido del gusto distorsionado, cataplejía, debilidad, nerviosismo o ansiedad, estado de ánimo deprimido, pesadillas o sueños anormales, parálisis del sueño, sonambulismo o otras alteraciones del sueño como insomnio, somnolencia o sedación, caídas, vértigo, temblor, trastorno del equilibrio, problemas cognitivos que incluyen alteración de la atención, confusión o desorientación, sentido del tacto adormecido, hormigueo, visión borrosa, palpitaciones del corazón, presión arterial alta, dificultad para respirar , ronquidos, vómitos, diarrea, dolor de estómago, sudoración excesiva, erupciones cutáneas, dolor en las articulaciones, dolor muscular, dolor de espalda, espasmos musculares, enuresis, incontinencia urinaria e hinchazón de las extremidades. [4]
Sobredosis
Los informes de sobredosis en la literatura médica generalmente se deben al abuso y, a menudo, también involucran a otras drogas. Los síntomas incluyen vómitos, sudoración excesiva, períodos de paro respiratorio, convulsiones, agitación, pérdida de las habilidades psicomotoras y coma. La sobredosis puede provocar la muerte por depresión respiratoria. Las personas que sufren una sobredosis pueden morir asfixiadas por su propio vómito. Es posible que las personas que hayan tomado una sobredosis o que se sospeche que lo hayan hecho tengan que vomitar, intubarlas o ponerles un ventilador. [2] [4]
Interacciones
No debe usarse con otras drogas que sean depresores del SNC como el alcohol o los sedantes. [2] El uso con divalproex da como resultado un aumento de aproximadamente un 25% en la disponibilidad de oxibato de sodio. [2]
Farmacología
Se desconoce el mecanismo de acción del oxibato de sodio. [2] [4] GHB es un metabolito normal de GABA que interactúa con el GABA B receptor . [2]
Se absorbe rápidamente y tiene aproximadamente un 88% de biodisponibilidad; muy poco se une a las proteínas plasmáticas. El tiempo medio hasta la concentración plasmática máxima oscila entre 0,5 y 1,25 horas. Se excreta muy poco de la droga; en cambio, se metaboliza principalmente a través de varios pasos en dióxido de carbono y agua. [2]
Química
El oxibato de sodio es la sal de sodio del ácido γ-hidroxibutírico (GHB). Su nombre químico sistemático es 4-hidroxibutanoato de sodio, aunque comúnmente se utilizan sinónimos como γ-hidroxibutirato de sodio. Su fórmula estructural condensada es HOCH
2CH
2CH
2CO
2Na ( fórmula molecular : C
4H
7NaO
3) y su masa molar es de 126,09 g mol -1 . Es altamente hidrofílico. [2] El tratamiento de la sal con ácido permite recuperar la forma de ácido carboxílico del compuesto, que es GHB.
Historia
Alexander Zaytsev trabajó en esta familia química y publicó un trabajo sobre ella en 1874. [24] : 79 [25] La primera investigación ampliada sobre el GHB y su uso en humanos fue realizada a principios de la década de 1960 por el Dr. Henri Laborit para su uso en el estudio de la neurotransmisor GABA. [6] : 11-12 [26] Se estudió en una variedad de usos, incluida la cirugía obstétrica y durante el parto y como ansiolítico; Hubo informes anecdóticos de que también tenía efectos antidepresivos y afrodisíacos. [6] : 27 También se estudió como un agente anestésico intravenoso y se comercializó con ese propósito a partir de 1964 en Europa, pero no fue ampliamente adoptado porque causaba convulsiones; en 2006 ese uso todavía estaba autorizado en Francia e Italia, pero no se utilizaba ampliamente. [6] : 27-28 El GHB también se estudió para tratar la adicción al alcohol [6] : 28-29 y para su uso en la narcolepsia desde la década de 1960 en adelante. [6] : 28
En mayo de 1990, el GHB se introdujo como un suplemento dietético y se comercializó entre los culturistas, para ayudar con el control de peso y como ayuda para dormir, y como un "reemplazo" del L- triptófano , que se retiró del mercado en noviembre de 1989 cuando los lotes se encontró que causaba el síndrome de eosinofilia-mialgia . Para noviembre de ese año se habían reportado 57 casos de enfermedades causadas por los suplementos de GHB a los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades , y las personas habían tomado hasta tres cucharaditas de GHB; no hubo muertes, pero nueve personas necesitaron atención en una unidad de cuidados intensivos . [27] [28] La FDA emitió una advertencia en noviembre de 1990 de que la venta de GHB era ilegal. [27] El GHB siguió fabricándose y vendiéndose ilegalmente y, junto con sus análogos, se adoptó como droga de club y se empezó a utilizar como droga para violaciones en citas . La DEA realizó incautaciones y la FDA volvió a emitir advertencias varias veces durante la década de 1990. [29] [30] [31]
Al mismo tiempo, se había formalizado la investigación sobre el uso de GHB en forma de oxibato de sodio, ya que una empresa llamada Orphan Medical Inc. había presentado una nueva solicitud de fármaco en investigación y estaba realizando ensayos clínicos con la intención de obtener la aprobación regulatoria para su uso en tratar la narcolepsia. [6] : 18-25; 28 [32] : 10 En 1996, Orphan contrató a Lonza Group , un fabricante contratado, para el suministro del medicamento. [33]
En 2000, la Ley de prevención de violación en citas de Hillory J. Farias y Samantha Reid de 2000 se convirtió en ley en los EE. UU., Que incluyó al GHB en el Anexo I de la Ley de Sustancias Controladas , pero al oxibato de sodio, cuando se usa bajo una IND o NDA de la La FDA de EE. UU. Se consideró una sustancia de la Lista III pero con sanciones de tráfico de la Lista I. [34] [35]
Fue aprobado por la FDA en 2002 bajo el nombre comercial Xyrem con una estricta estrategia de control de riesgos para prevenir el desvío de medicamentos y controlar el riesgo de abuso por parte de las personas a quienes se les recetó. [36]
Orphan Medical obtuvo la licencia para comercializar el medicamento en Europa a Celltech en 2003. [37] [38] En 2004, Celltech fue adquirida por UCB [39] y en 2005 Jazz Pharmaceuticals adquirió Orphan Medical. [40]
En enero de 2007, Valeant anunció que Jazz había licenciado los derechos para comercializar Xyrem en Canadá a Valeant. [41]
En julio de 2007 Jazz y su subsidiaria Orphan Medical se declararon culpables de un cargo criminal de fraude de marca en su comercialización de oxibato de sodio; también resolvieron un juicio civil al mismo tiempo. El asunto había sido planteado por un exrepresentante de ventas que presentó un caso qui tam contra la empresa en virtud de la Ley de reclamaciones falsas . Se dijo que los representantes de ventas hicieron llamadas de ventas a médicos que no trataban a personas con narcolepsia y también les informaron sobre posibles usos no autorizados del medicamento, incluidos fatiga, insomnio, dolor crónico, pérdida de peso, depresión, trastornos bipolares y trastornos del movimiento como Enfermedad de Parkinson. El ex empleado descontento también acusó a los representantes de ventas de minimizar (no negar) los riesgos descritos en la advertencia de recuadro negro de la etiqueta. Un gerente de ventas modesto que había sido sospechoso de estar involucrado en el mencionado esquema de marketing ilegal se declaró culpable, pero en apelación, fue absuelto. Un psiquiatra muy conocido que creía y promovía los beneficios de Xyrem fue arrestado. Después de una batalla en la corte federal de cinco años librada por un defensor público, los cargos contra el médico se redujeron a un solo delito menor y una multa de veinticinco dólares. Jazz pagó $ 20 millones en total y acordó un acuerdo de integridad corporativa y para implementar reformas internas. [11] [42] [43]
La FDA envió a Jazz una carta de advertencia de la FDA sobre violaciones de seguridad en septiembre de 2007 [44].
En 2010, la FDA rechazó la solicitud de nuevo fármaco de Jazz para el uso de oxibato de sodio en la fibromialgia . [45]
En octubre de 2011, la FDA envió a Jazz otra carta de advertencia de la FDA por no recopilar, evaluar e informar de inmediato los efectos adversos a la FDA después de que comenzó a comercializar el medicamento. [44] Envió otra carta en 2013 diciendo que los problemas descritos en la carta de 2011 parecían estar resueltos. [46]
En enero de 2017, la FDA aprobó el primer producto genérico de oxibato de sodio para los síntomas de la narcolepsia, que también está sujeto a las mismas condiciones del programa REMS que el original. [47] En abril de 2017, 7 empresas habían presentado ANDA a la FDA para comercializar versiones genéricas de Xyrem y Jazz habían presentado casos de infracción de patente en su contra. Hikma Pharmaceuticals había sido la primera empresa en presentar una ANDA y Jazz llegó a un acuerdo con ellos en abril de 2017; Según el acuerdo, Hikma podría comenzar a vender un genérico autorizado en 2023 bajo REMS de Jazz, y tendría cinco años de exclusividad, sin embargo, esas condiciones podrían cambiar si se invalidan las patentes de Jazz. [48] [49]
En 2017, Jazz y Valeant rescindieron el acuerdo en virtud del cual Valeant comercializaba Xyrem en Canadá. [50]
sociedad y Cultura
Regulación
En los EE. UU., El GHB es una sustancia controlada de la Lista I , mientras que el oxibato de sodio, cuando se usa bajo una NDA o IND de la FDA, se clasificó como una sustancia controlada de la Lista III para uso medicinal según la Ley de Sustancias Controladas , con el uso ilícito sujeto a las sanciones de la Lista I . [ dudoso ]
En Canadá y la Unión Europea (UE), a partir de 2009 se clasificó como sustancia controlada de Lista III y Lista IV , respectivamente. [9]
Costo
En los EE. UU., El costo (a partir del tercer trimestre de 2015) de Xyrem es de $ 5,468.09 por botella de 180 ml (500 mg / ml) (un suministro de 10 a 15 días) [ cita requerida ] A partir de 2017, el costo del oxibato de sodio en el Reino Unido fue de £ 540.00 a £ 1.080.00 por un suministro de treinta días, [51] que en dosis típicas es de £ 6.500 a £ 13.100 por año. [52]
Jazz Pharmaceuticals aumentó el precio de Xyrem 841%, ganando un total de $ 569 millones en 2013 y representando más del 50% de los ingresos de Jazz Pharmaceutical. [10] En 2007 costaba 2,04 dólares; para 2014 costaba $ 19,40 por dosis de 1 mililitro. [10] Jazz ofrece asistencia con copagos para ayudar a los pacientes a acceder al costoso medicamento. [10] Según DRX, un informe de datos de medicamentos publicado por Bloomberg, el aumento de precios de Jazz Pharmaceuticals en Xyrem encabezó la lista de aumentos de precios en 2014. [10]
Históricamente, los medicamentos huérfanos cuestan más que otros medicamentos y han recibido un tratamiento especial desde la promulgación de la Ley de Medicamentos Huérfanos de EE. UU . De 1983 . Sin embargo, estos fuertes aumentos de precios de los medicamentos huérfanos y otros medicamentos especializados han sido objeto de escrutinio. [10] El costo promedio de un medicamento de especialidad en los EE. UU. Fue de $ 65,000 al año en junio de 2013 (alrededor de $ 5,416 al mes). El precio de Xyrem en los EE. UU. Se ha inflado en un promedio del 40% anual desde que estuvo disponible con receta. [53]
En los países de la Unión Europea (UE), el gobierno proporciona un seguro médico nacional (como en el Reino Unido e Italia ) o regula estrictamente los fondos de seguro social cuasiprivados (como en Alemania , Francia y los Países Bajos ). Estas agencias gubernamentales son el único comprador (o regulador) de bienes y servicios médicos y tienen el poder de fijar precios. [54] El costo de los productos farmacéuticos, incluido el oxibato de sodio, tiende a ser menor en estos países. [54]
NHS England autoriza y paga el oxibato de sodio mediante solicitudes de financiación individuales en función de circunstancias excepcionales. El Departamento de Salud británico paga los medicamentos de 80 pacientes que están tomando acciones legales por problemas relacionados con el uso de la vacuna contra la influenza porcina Pandemrix a un costo de £ 12,000 al año. A partir de 2016, había muchas áreas en el Reino Unido donde el NHS no pagaba por ello. [55] [56] En mayo de 2016, el Tribunal Superior les ordenó proporcionar fondos para tratar a un adolescente con narcolepsia grave. El juez criticó su "decisión completamente mala" y su política "absurda" de discriminar a la niña cuando cientos de otros pacientes del NHS ya reciben el medicamento. [57]
Nombres
El oxibato de sodio es el nombre común de la sustancia química; no tiene denominación común internacional (DCI). [58]
En abril de 2018, el oxibarato de sodio se vendía bajo las siguientes marcas: Alcover (Italia), Gamma-OH (Francia), Natrii oxybutyras Kalceks (Letonia), Somsanit (Alemania), Xyrem (muchos países por Jazz y UCB). [1]
Investigar
Es necesario administrar oxibato de sodio durante la noche; A partir de 2017, se estaban realizando investigaciones para crear formulaciones que duraran toda la noche. [59]
Jazz ha estado desarrollando JZP-386, un análogo deuterado del oxibato de sodio. La compañía presentó los resultados de la Fase I en 2015, indicando que los efectos relacionados con el deuterio hicieron necesario realizar más trabajos de formulación como parte del desarrollo del fármaco. [60]
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enlaces externos
- "Oxibato de sodio" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.