El punto de control de inicio es un punto de control importante del ciclo celular en la levadura. El punto de control de inicio garantiza la entrada irreversible del ciclo celular incluso si las condiciones se vuelven desfavorables más adelante. Los factores fisiológicos que controlan el paso a través del punto de control de inicio incluyen concentraciones de nutrientes externos, presencia de factor de apareamiento / feromona, formas de estrés y control de tamaño. [1]
En un esfuerzo por estudiar los eventos ordenados del ciclo celular, Leland Hartwell et al. Se seleccionaron y caracterizaron mutantes sensibles a la temperatura, también conocidos como mutantes del ciclo de división celular (mutantes cdc), que muestran un desarrollo celular detenido en varias etapas del ciclo. [2] Hartwell no solo identificó el mutante, cdc28, que se detiene en etapas muy tempranas del ciclo celular, sino que también reconoció que la presencia de factores de apareamiento podría resultar en fenotipos similares de formación de yemas inhibidas y falta de síntesis de ADN. En particular, las células que fueron expuestas a factores de apareamiento en etapas posteriores del ciclo continuaron la división y solo se detuvieron cuando las células hijas resultantes alcanzaron las "etapas iniciales" (o más técnicamente, la fase G1) de laciclo celular . Estos resultados sugieren que tanto la cdc28 como las feromonas de apareamiento median tales eventos tempranos, y además sugieren que existe un punto en el ciclo celular donde la célula se compromete a la división en lugar de al apareamiento. Hartwell llamó a este punto "Inicio", donde las células son sensibles a las feromonas de apareamiento antes de llegar a esta etapa, pero insensibles a los factores de apareamiento después.
En los años posteriores a los intensos experimentos de Hartwell, se ha demostrado que otros factores ambientales contribuyen al destino celular en la levadura y de manera análoga en otros organismos. Aunque no es específico de levadura, un estudio crítico presentado por Zetterberg et al . en 1985 proporcionó evidencia de un punto de compromiso en las células Swiss 3T3, o fibroblastos de embriones de ratón, cuando se cultivan en condiciones ricas en suero o sin suero. [3]Al igual que la respuesta a las feromonas de apareamiento en los experimentos de Hartwell, la respuesta a la inanición de suero no fue uniforme entre todas las células. Solo las células postmitóticas menores de tres horas detuvieron la división celular en estas condiciones, mientras que las células mayores de cuatro horas fueron insensibles a la ausencia de factores de crecimiento. Estos resultados experimentales muestran una fuerte evidencia de que un punto de compromiso entre en mitosis y, en consecuencia, sugieren que la célula es capaz de detectar su entorno en busca de señales como factores de crecimiento antes de comprometerse.
La transcripción de varios genes G1 / S es esencial para que las células avancen a través del ciclo celular. En la levadura en ciernes, la transcripción de más de 200 genes se activa en la transición G1 / S. [4] La transcripción de estos genes G1 / S está regulada principalmente por dos proteínas reguladoras de genes, SBF y MBF. Estas proteínas reguladoras forman complejos con SCB y MCB, respectivamente, que se encuentran en los promotores de los genes G1 / S. [1]
Los complejos SBF y MBF pueden activar la transcripción G1 / S solo si se disocia una proteína inhibidora conocida como Whi5 . La disociación de Whi5 requiere la fosforilación por un complejo Cln3- Cdk1 . [1] Esto indica que la actividad de Cln3-Cdk1 juega un papel importante en el punto de control de inicio debido a su necesidad de activar simultáneamente las proteínas SBF y MBF. La actividad de Cln3 se correlaciona con la tasa de crecimiento celular. [1]
Los genes G1 / S incluyen las ciclinas Cln1 y Cln2, que pueden formar complejos activos con Cdk1. Estos complejos de Cln-Cdk activados ayudan a activar los complejos de S-Cdk, que normalmente son inhibidos por Sic1. [1] Sic1 no tiene ningún efecto sobre los complejos Cln-Cdk. Los complejos Cln-Cdk activan los complejos S-Cdk a través de la destrucción de Sic1 por fosforilación y posterior ubiquitinación de SCF .