El factor 1 derivado de células estromales ( SDF1 ), también conocido como quimiocina 12 del motivo CXC (CXCL12), es una proteína de quimiocina que en humanos está codificada por el gen CXCL12 en el cromosoma 10 . [5] Se expresa de forma ubicua en muchos tejidos y tipos de células. [6] Los factores derivados de las células estromales 1-alfa y 1-beta son pequeñas citocinas que pertenecen a la familia de las quimiocinas , cuyos miembros activan los leucocitos y a menudo son inducidos por estímulos proinflamatorios como lipopolisacáridos , TNF o IL1. . Las quimiocinas se caracterizan por la presencia de 4 cisteínas conservadas que forman 2 enlaces disulfuro . Se pueden clasificar en 2 subfamilias. En la subfamilia CC , los residuos de cisteína son adyacentes entre sí. En la subfamilia CXC , están separados por un aminoácido intermedio. Las proteínas SDF1 pertenecen al último grupo. [5] Se ha observado la señalización de CXCL12 en varios cánceres. [7] [8] El gen CXCL12 también contiene uno de los 27 SNP asociados con un mayor riesgo de enfermedad de las arterias coronarias . [9]
CXCL12 |
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Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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1A15 , 1QG7 , 1SDF , 1VMC , 2J7Z , 2K01 , 2K03 , 2K04 , 2K05 , 2KEC , 2KED , 2KEE , 2KOL , 2NWG , 2SDF , 3GV3 , 3HP3 , 4LMQ , 4UAI , 2N55 |
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Identificadores |
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Alias | CXCL12 , IRH, PBSF, SCYB12, SDF1, TLSF, TPAR1, ligando 12 de quimiocina del motivo CXC |
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Identificaciones externas | OMIM : 600835 MGI : 103556 HomoloGene : 128606 GeneCards : CXCL12 |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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| Chr. | Cromosoma 10 (humano) [1] |
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| Banda | 10q11.21 | Comienzo | 44,370,165 pb [1] |
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Final | 44,386,493 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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| Chr. | Cromosoma 6 (ratón) [2] |
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| Banda | 6 54,81 cm | 6 F1 | Comienzo | 117.168.535 pb [2] |
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Final | 117.181.367 pb [2] |
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Patrón de expresión de ARN |
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| Más datos de expresión de referencia |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • de unión al receptor de quimioquinas • actividad de citoquina • actividad de quimioquinas • unión CXCR receptor de quimioquinas • actividad quimioatrayente • actividad del factor de crecimiento • de unión al receptor de señalización • integrina de unión • GO: proteína de unión 0001948
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Componente celular | • membrana plasmática • región extracelular • exosoma extracelular • lado externo de la membrana plasmática • espacio extracelular • citoplasma • núcleo • matriz extracelular que contiene colágeno
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Proceso biológico | • Regulación negativa de la unión o balanceo de leucocitos • Vía de señalización del receptor acoplado a proteína G • Regulación del transporte de iones de calcio • Respuesta a la hipoxia • Regulación positiva de la proliferación de células endoteliales • Regulación positiva de la migración celular • Vía de señalización mediada por quimiocinas • Comportamiento locomotor adulto • respuesta al estímulo mecánico • respuesta a la hormona peptídica • regulación positiva de la quimiotaxis de los monocitos • homeostasis del ión calcio celular • respuesta al virus • migración de neuronas • respuesta al calor • regulación negativa de la vía de señalización apoptótica intrínseca en respuesta al daño del ADN • regulación positiva de la extensión del axón involucrados en la guía de axones • circulación sanguínea • migración de células de telencéfalo • quimiotaxis • regulación de la polimerización o despolimerización de actina • regulación positiva de la importación de iones de calcio • desarrollo del cerebro • adhesión celular • regulación positiva de la secreción de dopamina • regeneración de órganos animales • regulación positiva de la diferenciación neuronal ión • respuesta inmune • regulación positiva de la proliferación de la población celular • quimiotaxis celular • regulación negativa del proceso apoptótico de leucocitos • respuesta a la radiación • regulación positiva de la migración de células T • regulación positiva de la adhesión celular • transducción de señales • quimiotaxis positiva • inducción de quimiotaxis positiva • respuesta de defensa • respuesta al ultrasonido • respuesta inmune humoral antimicrobiana mediada por péptido antimicrobiano • quimiotaxis de células T • detección de estímulos de temperatura involucrados en la percepción sensorial del dolor • detección de estímulos mecánicos involucrados en la percepción sensorial del dolor • regulación de la actividad del receptor de señalización • guía de axones • GO: 0022415 proceso viral • activación de integrinas • vía de señalización del ligando 12 de quimiocinas (motivo CXC) • respuesta celular a las quimiocinas • regulación negativa del proceso apoptótico de las células dendríticas
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | |
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NM_199168 NM_000609 NM_001033886 NM_001178134 NM_001277990 |
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NM_001012477 NM_013655 NM_021704 |
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RefSeq (proteína) | |
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NP_000600 NP_001029058 NP_001171605 NP_001264919 NP_954637 |
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NP_001012495 NP_038683 NP_068350 |
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Ubicación (UCSC) | 10: 44,37 - 44,39 Mb | Crónicas 6: 117,17 - 117,18 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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Gene
El gen CXCL12 reside en el cromosoma 10 en la banda 10q11.1 y contiene 9 exones . [5] Este gen produce 7 isoformas a través del empalme alternativo . [10]
Proteína
Esta proteína pertenece a la familia alfa intercrina ( quimiocinas CXC). [10] SDF-1 se produce en dos formas, SDF-1α / CXCL12a y SDF-1β / CXCL12b, mediante el corte y empalme alternativo del mismo gen. [11] Las quimiocinas se caracterizan por la presencia de cuatro cisteínas conservadas , que forman dos enlaces disulfuro . Las proteínas CXCL12 pertenecen al grupo de quimiocinas CXC, cuyo par inicial de cisteínas está separado por un aminoácido intermedio . Además, los primeros 8 residuos del N-terminal de CXCL12 sirven como un sitio de unión al receptor , aunque solo Lys-1 y Pro-2 participaron directamente en la activación del receptor. Mientras tanto, el motivo RFFESH (residuos 12-17) en la región del bucle funciona como un sitio de acoplamiento para la unión del receptor CXCL12. [12]
CXCL12 se expresa en muchos tejidos de ratones, incluidos cerebro , timo , corazón , pulmón , hígado , riñón , bazo y médula ósea . [13] CXCL12 es fuertemente quimiotáctico para los linfocitos . [14] [15] [16] [17] Durante la embriogénesis, dirige la migración de las células hematopoyéticas del hígado fetal a la médula ósea y la formación de grandes vasos sanguíneos. También se ha demostrado que la señalización de CXCL12 regula la expresión de CD20 en las células B. CXCL12 también es quimiotáctico para las células madre mesenquimales y se expresa en el área de destrucción ósea inflamatoria, donde media su efecto supresor sobre la osteoclastogénesis . [18]
En la edad adulta, CXCL12 juega un papel importante en la angiogénesis al reclutar células progenitoras endoteliales (EPC) de la médula ósea a través de un mecanismo dependiente de CXCR4. [19]
CXCR4 , anteriormente llamado LESTR o fusina, es el receptor de CXCL12. [14] Esta interacción CXCL12-CXCR4 solía considerarse exclusiva (a diferencia de otras quimiocinas y sus receptores), pero recientemente, se sugirió que CXCL12 también puede unirse al receptor CXCR7 (ahora llamado ACKR3). [20] [21] [22] Al bloquear CXCR4, un correceptor principal para la entrada del VIH-1, CXCL12 actúa como un inhibidor endógeno de las cepas de VIH-1 con tropismo CXCR4. [23]
SNC
Durante el desarrollo embrionario, CXCL12 juega un papel en la formación del cerebelo a través de la migración de neuronas. [24] Dentro del SNC, CXCL12 contribuye a la proliferación celular, la neurogénesis (desarrollo y crecimiento del tejido nervioso), así como a la neuroinflamación. Las células progenitoras neuronales (NPC) son células madre que se diferencian en células gliales y neuronales. CXCL12 promueve su migración a sitios de lesión dentro del cerebro, específicamente en rangos extensos. Una vez en el sitio del daño, los NPC pueden comenzar a reparar la lesión con células madre. [25] El eje CXCL12 / CXCR4 proporciona señales de orientación para axones y neuritas, por lo que promueve el crecimiento de neuritas (neuronas que forman proyecciones) y la neurogénesis. [26] Al igual que otras quimiocinas, CXCL12 participa en la migración celular que contribuye a la inflamación. En lo que respecta al SNC, CXCL12 desempeña un papel en la neuroinflamación al atraer leucocitos a través de la barrera hematoencefálica. [25] sin embargo, la producción y acumulación excesivas de CXCL12 pueden volverse tóxicas y la inflamación producida puede tener consecuencias graves. [27]
En humanos, CXCL12 se ha implicado en una amplia variedad de condiciones biomédicas que involucran varios sistemas de órganos. [28] Además, la señalización CXCL12 junto con la señalización CXCR7 se ha relacionado con la progresión del cáncer de páncreas. [7] En el sistema del tracto urinario, la metilación del promotor de CXCL12 y la expresión de PD-L1 pueden ser potentes biomarcadores de pronóstico para la recurrencia bioquímica en pacientes con carcinoma de próstata después de una prostatectomía radical, y se están realizando más estudios para confirmar si la metilación de CXCL12 puede ayudar en estrategias de vigilancia. [29] En el campo de la oncología, los fibroblastos asociados al melanoma se estimulan mediante la estimulación del receptor de adenosina A2B seguida de la estimulación del factor de crecimiento de fibroblastos y una mayor expresión de CXCL12. [8]
Marcador clínico
Un estudio de puntuación de riesgo genético de múltiples locus basado en una combinación de 27 loci, incluido el gen CXCL12, identificó individuos con mayor riesgo de eventos de enfermedad arterial coronaria tanto incidentes como recurrentes, así como un beneficio clínico mejorado de la terapia con estatinas. El estudio se basó en un estudio de cohorte comunitario (el estudio Malmo Diet and Cancer) y cuatro ensayos controlados aleatorios adicionales de cohortes de prevención primaria (JUPITER y ASCOT) y cohortes de prevención secundaria (CARE y PROVE IT-TIMI 22). [9]
Esclerosis múltiple
Afección neurológica que resulta de una interacción defectuosa entre los sistemas inmunológico y nervioso en la esclerosis múltiple . La EM se caracteriza por la desmielinización de los nervios debido a que el sistema inmunológico del cuerpo ataca el SNC. Se observan niveles elevados de CXCL12 en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con EM. CXCL12 atraviesa la barrera hematoencefálica y provoca neuroinflamación que contribuye al daño axonal y, por tanto, a la progresión de la esclerosis múltiple. [30] [ fuente médica no confiable ]
Enfermedad de Alzheimer
Aunque CXCL12 puede ser perjudicial para las personas con EM, investigaciones recientes sugieren que esta quimiocina puede ser beneficiosa para disminuir la progresión de los pacientes con Alzheimer. El Alzheimer es otra afección neurológica y la forma más común de demencia donde la cognición disminuye significativamente. Una característica principal del Alzheimer es la acumulación de una placa cerebral conocida como beta-amiloide. Los aspectos neuroprotectores de CXCL12 en ratones con estas placas / Alzheimer. PAK es una proteína asociada con el mantenimiento de las espinas dendríticas, que son esenciales en las sinapsis para recibir información de los axones. La mala localización de PAK ocurre en pacientes con Alzheimer, sin embargo, el pretratamiento de neuronas en ratones con CXCL12 mostró una supresión de esa mala localización. [31] [ fuente médica no confiable ] Además, este tratamiento previo con CXCL disminuyó la prevalencia de apoptosis y daño oxidativo normalmente causado por la presencia de la placa beta-amiloide. [31]
Como objetivo de las drogas
Las quimiocinas y los receptores de quimiocinas, entre los que destaca el CXCR, regulan múltiples procesos como la morfogénesis, la angiogénesis y las respuestas inmunitarias y se consideran objetivos potenciales para el desarrollo de fármacos. En el sistema del tracto gastrointestinal, el eje CXCL12-CXCR4 está bajo investigación como terapia antifibrótica en el tratamiento de la pancreatitis crónica. [32] Por ejemplo, el bloqueo de CXCR4 , el receptor de CXCL12, con Plerixafor (AMD-3100) aumentó la eficacia de la combretastatina en un modelo de ratón de cáncer de mama, presumiblemente al evitar que los macrófagos se recluten en los tumores. [15] [16] AMD-3100 también se usa ampliamente en combinación con G-CSF para movilizar células madre hematopoyéticas al torrente sanguíneo, lo que permite la recolección para trasplante de médula ósea . [33]