La modificación molecular es la alteración química de un compuesto principal conocido y previamente caracterizado con el fin de mejorar su utilidad como fármaco . Esto podría significar mejorar su especificidad para un sitio objetivo del cuerpo en particular, aumentar su potencia , mejorar su tasa y grado de absorción , modificar para aprovechar su curso temporal en el cuerpo, reducir su toxicidad , cambiar sus propiedades físicas o químicas (como solubilidad ) a proporcionar las características deseadas.
Modificación de la solubilidad en agua.
La modificación molecular se usa para mejorar la solubilidad en agua del fármaco incorporando grupos solubilizantes en agua en su estructura. La discusión sobre la introducción de grupos solubilizantes en agua en la estructura de un compuesto de plomo se puede dividir convenientemente en cuatro áreas generales:
- El tipo de grupo introducido;
- Si la introducción es reversible o irreversible;
- El cargo de incorporación; y
- La vía química de introducción.
El tipo de grupo
La incorporación de polares grupos funcionales , tales como el alcohol , amina , amida , ácido carboxílico , ácido sulfónico y fosfato grupos, que o bien ionizar o son capaces de relativamente fuertes fuerzas intermoleculares de atracción con agua ( enlace de hidrógeno ), dará lugar generalmente a análogos con una mayor solubilidad en agua. Los grupos ácidos y básicos son particularmente útiles, ya que estos grupos pueden usarse para formar sales, lo que daría una gama más amplia de formas de dosificación para el producto final. Sin embargo, la formación de iones híbridos mediante la introducción de un grupo ácido en una estructura que contiene una base o un grupo básico en una estructura que contiene un grupo ácido puede reducir la solubilidad en agua. La introducción de grupos débilmente polares, tales como ésteres de ácido carboxílico , haluros de arilo y haluros de alquilo , no mejorará significativamente la solubilidad en agua y puede dar como resultado una mayor solubilidad en lípidos.
Es menos probable que la incorporación de residuos ácidos en una estructura principal cambie el tipo de actividad, pero puede dar como resultado que el análogo presente propiedades hemolíticas . Además, la introducción de un grupo de ácido aromático normalmente da como resultado una actividad antiinflamatoria , mientras que los ácidos carboxílicos con un grupo funcional alfa pueden actuar como agentes quelantes. Los grupos solubilizantes en agua básicos tienden a cambiar el modo de acción, ya que las bases a menudo interfieren con los neurotransmisores y los procesos biológicos que involucran aminas. Sin embargo, su incorporación significa que el análogo se puede formular como una amplia variedad de sales ácidas. Los grupos no ionizables no tienen las desventajas de los grupos ácidos y básicos.
Grupos unidos de forma reversible e irreversible
El tipo de grupo seleccionado también depende del grado de permanencia requerido. Los grupos que están unidos directamente al esqueleto de carbono del compuesto de plomo por enlaces C – C, C – O y C – N menos reactivos probablemente se unan de manera irreversible a la estructura del plomo.
Los grupos que están unidos al plomo por enlaces éster, amida, fosfato, sulfato y glicosídico tienen más probabilidades de ser metabolizados a partir del análogo resultante para reformar el compuesto principal principal a medida que el análogo se transfiere desde su punto de administración a su sitio de acción. Los compuestos con este tipo de grupo solubilizante actúan como profármacos, por lo que es más probable que su actividad sea la misma que la del compuesto principal principal. Sin embargo, la tasa de pérdida del grupo solubilizante dependerá de la naturaleza de la ruta de transferencia y esto podría afectar la actividad del fármaco.
La posición del grupo de solubilización en agua.
Para preservar el tipo de actividad que exhibe el compuesto principal , el grupo de solubilización en agua debe estar unido a una parte de la estructura que no esté involucrada en la interacción fármaco-receptor. En consecuencia, la ruta utilizada para introducir un nuevo grupo solubilizante en agua y su posición en la estructura principal dependerá de las reactividades relativas del farmacóforo y del resto de la molécula. Los reactivos utilizados para introducir el nuevo grupo solubilizante en agua deben elegirse sobre la base de que no reaccionan con el farmacóforo o en sus proximidades. Esto reducirá la posibilidad de que el nuevo grupo afecte las interacciones fármaco-receptor relevantes.
Métodos de introducción
Los grupos solubilizantes en agua se introducen mejor al comienzo de la síntesis de un fármaco , aunque pueden introducirse en cualquier etapa. La introducción al principio evita el problema de una introducción posterior que cambia el tipo y / o naturaleza de la interacción fármaco-receptor. Puede usarse una amplia variedad de rutas para introducir un grupo solubilizante en agua; el seleccionado dependerá del tipo de grupo que se introduzca y de la naturaleza química de la estructura objetivo. Muchas de estas rutas requieren el uso de agentes protectores para evitar reacciones no deseadas del grupo solubilizante en agua o de la estructura principal.
Grupos ácidos y básicos
Ejemplos de estructuras solubilizantes en agua y las rutas utilizadas para introducirlas en las estructuras de plomo. Las reacciones de O-alquilación, N-alquilación, O-acilación y N-acilación se utilizan para introducir grupos tanto ácidos como básicos. Los métodos de acetilación utilizan tanto el cloruro de ácido como el anhídrido apropiados .
Ejemplos de estructuras solubilizantes en agua y las rutas utilizadas para introducirlas en estructuras de plomo. Se han utilizado haluros de ácido fosfato para introducir grupos fosfato en estructuras de plomo. Las estructuras que contienen grupos hidroxi se han introducido mediante la reacción de la correspondiente hidrina monoclorada y el uso de epóxidos adecuados, entre otros métodos. Los grupos de ácido sulfónico se pueden introducir mediante sulfonación directa o mediante la adición de bisulfito a enlaces C = C reactivos, entre otros métodos.
Referencias
- SN Pandeya; JR Dimmock (1997). Introducción al diseño de fármacos . New Age International. pag. 27. ISBN 978-81-224-0943-7.