El barril TIM , también conocido como barril α / β , [1] : 252 es un pliegue proteico conservado que consta de ocho hélices α y ocho hebras β paralelas que se alternan a lo largo de la estructura del péptido . [2] La estructura lleva el nombre de la triosafosfato isomerasa , una enzima metabólica conservada . [3] Los barriles TIM son ubicuos, con aproximadamente el 10% de todas las enzimas adoptando este pliegue. [4] Además, 5 de las 7 clases de enzimas de la comisión enzimática (EC) incluyen proteínas de barril TIM.[5] [6] El pliegue de barril TIM es evolutivamente antiguo, con muchos de sus miembros que poseen poca similitud hoy, [7] en lugar de caer dentro de la zona crepuscular de similitud de secuencia. [8] [9]
Barril TIM tipo aldolasa | |
---|---|
Identificadores | |
Símbolo | Aldolasa_TIM |
Clan pfam | CL0036 |
InterPro | IPR013785 |
CATH | 8tim |
SCOP2 | 8tim / SCOPe / SUPFAM |
El barril β interno se estabiliza en muchos casos mediante intrincadas redes de puentes de sal . [10] Los bucles en los extremos C-terminales del barril β son responsables de la actividad catalítica [11] [12] mientras que los bucles N-terminales son importantes para la estabilidad de los barriles TIM. Pueden insertarse inserciones estructurales que van desde bucles extendidos hasta dominios independientes en lugar de estos bucles o en los terminales N / C. Los barriles TIM parecen haber evolucionado a través de la duplicación de genes y los eventos de fusión de dominios de proteínas de medio barril, [13] y la mayoría de los barriles TIM se originan a partir de un ancestro común . Esto hace que muchos barriles TIM posean simetrías internas. [14] Otros eventos de duplicación de genes de este barril TIM ancestral conducen a enzimas divergentes que poseen la diversidad funcional observada en la actualidad. Los barriles TIM también han sido un objetivo de larga data para los diseñadores de proteínas . Los diseños de barriles TIM exitosos incluyen tanto fusiones de dominio de proteínas existentes como diseños de novo . Los experimentos de fusión de dominios han dado como resultado muchos diseños exitosos, [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] mientras que los diseños de novo solo arrojaron éxito después de 28 años de desarrollo incremental. [22]
Estructura
Topología
El barril TIM recibe su nombre de la enzima triosa fosfato isomerasa (TIM), que fue la primera proteína que poseía el pliegue en cristalizarse. [3] Los barriles TIM contienen 200-250 residuos de aminoácidos, [2] plegados en 8 hélices α y 8 hebras β. Las hebras β están dispuestas en un barril β paralelo y están rodeadas por las 8 hélices α. La propiedad definitoria de los barriles β de TIM es que siempre poseen un número de corte de 8. [2] El número de corte se determina tomando un residuo x en la hebra β-1 y moviéndose a lo largo del barril β, en una perpendicular dirección a la dirección de las hebras, hasta que se alcanza el residuo y en la β-hebra-1 original. El número de residuos entre las posiciones inicial y final (| y − x |) es el número de corte. [24] Dado que el número de hebras es igual al número de corte, las cadenas laterales apuntan alternativamente hacia el poro y el núcleo, dando una simetría cuádruple. Las hélices α rodean y encierran completamente el barril β interno. Los bucles cortos normalmente conectan las estructuras secundarias α y β, formando una topología de repetición (βα) 8 . En algunos casos, se pueden insertar estructuras que van desde bucles extendidos a dominios independientes en lugar de estos bucles, o se pueden unir a los terminales N / C. Todas las enzimas de barril TIM poseen sitios catalíticos en el extremo C-terminal del barril β, [25] y los insertos estructurales presentes cerca de este extremo pueden ayudar en la actividad catalítica.
Regiones del núcleo y de los poros
Los barriles TIM contienen dos regiones enterradas distintas , donde los residuos de aminoácidos están completamente envueltos por sus vecinos y carecen de acceso al disolvente. El término "poro" es un nombre inapropiado, ya que no existen canales de disolvente dentro de esta región. La región del núcleo consta de todos los residuos que constituyen la interfaz α-β y se encuentra fuera del barril β central. La región de los poros consta de todos los residuos del interior del barril β, que están rodeados y encerrados por el esqueleto del barril β.
Debido a la naturaleza plisada de las cadenas β, los residuos alternos a lo largo de una cadena se dividen casi uniformemente entre el poro (53%) y el núcleo (47%). Para los barriles β, el 95% de los residuos de su núcleo están enterrados. Solo el 11% de sus residuos centrales son polares , poseen afinidad por el agua y poseen la capacidad de formar puentes de hidrógeno o puentes salinos. [10] De manera similar, el 84% de los residuos de poros de la cadena β están enterrados. Sin embargo, el 42% de sus residuos de poros son polares. Estos residuos forman intrincadas redes de puentes de sal para compensar su falta de accesibilidad a los disolventes.
Elementos estabilizadores de barril TIM
Se cree que los puentes de sal dentro de los poros del cilindro TIM contribuyen a la estabilidad general del pliegue. Un ejemplo de una gran red de puentes salinos se puede encontrar en la 2-desoxirribosa-5-fosfato aldolasa . Se descubrió que esta red se conservaba en la familia de las aldolasas de clase I.
La razón exacta de la sobrerrepresentación de residuos polares y puentes de sal dentro del poro sigue sin estar clara. Un estudio propone que mejoran la capacidad de plegado en lugar de la estabilidad termodinámica de los barriles TIM. Durante el proceso de plegado , los residuos de los poros internos de las cadenas β quedarían expuestos al agua. Los módulos βαβα parcialmente plegados, llamados pliegues, serían estabilizados energéticamente por residuos de poros polares durante esta etapa de plegado.
En otro estudio que involucró la proteína de barril TIM de S. solfataricus indol-3-glicerol fosfato sintasa , se encontró que un módulo βαβαβ conservado era una plantilla de plegado esencial, que guiaba el plegado de otras estructuras secundarias. El cierre de barril β solo se produjo al final del proceso de plegado. En este caso, sin embargo, los autores atribuyeron a los aminoácidos alifáticos ramificados (valina, leucina e isoleucina) la estabilidad del pliegue.
Otro elemento estabilizador en los cilindros TIM es la abrazadera de horquilla β. Los donantes de enlaces H de la cadena lateral en los extremos N de las cadenas β de número par a menudo forman enlaces H con los hidrógenos de amida de la cadena principal en las cadenas β anteriores de número impar. Estas abrazaderas (o análogos de puentes de cadena lateral hidrófobos) se conservan en 3 ortólogos de barril TIM de indol-3-glicerolfosfato sintasa de los reinos bacteriano y arqueológico, lo que implica que surgieron en su último ancestro común y se han conservado durante más de mil millones de años.
Inserciones estructurales
Las regiones N / C-terminal y de bucle en las proteínas de barril TIM son capaces de albergar inserciones estructurales que van desde motivos estructurales secundarios simples hasta dominios completos . Estos dominios ayudan en el reconocimiento del sustrato y la actividad catalítica. A continuación se analizan cuatro ejemplos diversos de barriles TIM que contienen motivos y dominios adicionales.
Bacillus subtilis La orotidina 5'-fosfato descarboxilasa ( PDB : 1DBT ) es una proteína de barril TIM que muestra 4 hélices α en lugar de los bucles βα típicamente presentes en el terminal C del barril β (residuos 35-42, 89- 91, 126-133 y 215-219). Una de estas hélices (R215 → K219) contiene un residuo de arginina conservado (R215) necesario para interactuar con un resto fosfato en el 5'-monofosfato de orotidina. No se encontró que las otras hélices alberguen residuos críticos para la actividad catalítica y pueden desempeñar funciones estructurales.
Mycobacterium tuberculosis bifuncional histidina / triptófano biosíntesis isomerasa (PriA) ( PDB : 2Y85 ) posee la capacidad de catalizar dos reacciones: (i) reacción HisA: la conversión de N - [(5-fosforribosil) formimino] -5-aminoimidazol-4 -carboxamida ribonucleótido (ProFAR) a N - [(5-fosforribulosil) formimino] -5-aminoimidazol-4-carboxamida ribonucleótido (PRFAR), y (ii) reacción de TrpF: N- (5'-fosforribosil) -antranilato (PRA) a 1- (O-carboxifenilamino) - 1'-desoxirribulosa-5'-fosfato (CdRP). PriA es una enzima de barril TIM que se adapta a ambos sustratos utilizando bucles de sitio activo (bucles 1, 5 y 6, bucles βα extendidos en el extremo C-terminal del barril β) que cambian de conformación según el reactivo presente. El bucle 1 envuelve el sitio activo solo en presencia de ProFAR. Loop5 envuelve el sitio activo, adoptando una conformación de hoja β en presencia de CdRP, o una conformación similar a un nudo en presencia de ProFAR. El bucle 6 envuelve el sitio activo para todos los reactivos.
Lactococcus lactis Dihidroorotato deshidrogenasa A (DHODA) ( PDB : 2DOR ) es un ejemplo de un cilindro TIM que posee láminas β y bucles extendidos sobre el extremo C-terminal del cilindro β. DHODA cataliza la oxidación de dihidroorotato a orotato, que es parte de la vía de síntesis de novo uridina 5'-monofosfato (UMP). Esta oxidación está mediada por flavina mononucleótido (FMN). Aquí, las hojas β y los bucles extendidos encierran el sitio activo formando una cavidad, mientras que también albergan varios residuos catalíticos.
El cilindro TIM de Methylophilus methylotrophus trimetilamina deshidrogenasa ( PDB : 2TMD ) es un ejemplo de una inserción de dominio completo. Aquí, se inserta un dominio de plegado de Rossmann en el extremo C-terminal del barril TIM. La trimetilamina deshidrogenasa cataliza la conversión de trimetilamina en formaldehído. Esta reacción requiere tanto un cofactor de mononucleótido de 6-S-cisteinil Flavin (FMN) reducido como un centro de hierro-azufre reducido ([4Fe-4S] + ). FMN está unido covalentemente dentro de la región C-terminal del barril β. El centro [4Fe-4S] + es demasiado grande para acomodarse dentro del barril TIM y, en cambio, se coloca muy cerca, a 7 Å de distancia, en la interfaz entre el barril TIM y los dominios de plegado de Rossmann.
Mecanismos plegables
La conservación del pliegue cilíndrico TIM se refleja en la conservación de su equilibrio y mecanismos de plegamiento cinético en parálogos bacterianos con linajes filogenéticamente distintos. La desnaturalización química de varias variantes naturales [27] [28] y 2 variantes de barril TIM diseñadas [28] implica invariablemente un intermedio de equilibrio muy poblado. Los intermedios cinéticos que aparecen después de la dilución de soluciones altamente desnaturalizantes involucran una especie temprana mal plegada que debe desplegarse al menos parcialmente para acceder a la vía de plegado productiva. [27] [28] El paso que limita la velocidad en el plegado es el cierre del barril β de 8 hebras, con la forma de barril abierta anterior correspondiente al intermedio de equilibrio. [29] Las simulaciones de dinámica molecular centradas en los nativos recapitulan los resultados experimentales y señalan el camino hacia modelos computacionales comprobables para mecanismos de plegamiento complejos. [30]
Paisajes de fitness conservados
Las proteínas de barril TIM poseen una plasticidad de secuencia inusualmente alta, formando grandes familias de enzimas ortólogas y parálogos en organismos ampliamente divergentes. Esta plasticidad sugiere un paisaje de secuencia que permite la adaptación de proteínas a una variedad de condiciones ambientales, en gran medida independientes de la historia filogenética, mientras mantiene la función. Se utilizó un enfoque de exploración mutacional profunda [31] y un ensayo de competencia [32] para determinar la aptitud de todos los posibles mutantes de aminoácidos en las posiciones de 3 enzimas de barril TIM de indol-3-glicerolfosfato hipertermófilo (IGPS) para apoyar el crecimiento de un huésped de levadura que carece de IGPS. Aunque las 2 enzimas IGPS bacterianas y 1 de arqueas eran solo 30-40% idénticas en secuencia, sus paisajes de aptitud estaban fuertemente correlacionados: los mismos aminoácidos en las mismas posiciones en las tres proteínas diferentes tenían una aptitud muy similar. La correlación se puede considerar como la conservación del panorama de aptitud para una enzima de barril TIM a lo largo del tiempo evolutivo.
Regiones de bucle
De los aproximadamente 200 residuos requeridos para formar completamente un barril TIM, aproximadamente 160 se consideran estructuralmente equivalentes entre diferentes proteínas que comparten este pliegue. Los residuos restantes se encuentran en las regiones de bucle que unen las hélices y hebras; los bucles en el extremo C-terminal de las hebras tienden a contener el sitio activo , razón por la cual este pliegue es tan común: los residuos necesarios para mantener la estructura y los residuos que efectúan la catálisis enzimática son en su mayor parte subconjuntos distintos: [33] Los bucles de enlace pueden, de hecho, ser tan largos que contengan otros dominios proteicos. Recientemente, se ha demostrado que los bucles catalíticos pueden intercambiarse entre diferentes enzimas de barril TIM como unidades semiautónomas de grupos funcionales. [34]
Evolución y orígenes
La teoría predominante para la evolución del barril TIM implica la duplicación y fusión de genes, comenzando con un medio barril que finalmente formó un barril TIM completo. Múltiples estudios apoyan la teoría de la evolución divergente de un solo antepasado y se analizan a continuación.
Evolución de un ancestro común
A principios de la década de 1990, se observó que todas las estructuras de barril TIM resueltas en ese momento eran enzimas, lo que indica una divergencia de un ancestro común. [11] [12] Además, todos los barriles TIM poseían sitios activos en el extremo C-terminal de los barriles β. sugirió que un sitio de unión de fosfato común, formado por una pequeña hélice α y bucles de barril TIM-7/8, indicaba fuertemente una evolución divergente. [35] Estudios adicionales de estos grupos de fosfato, concluyendo que 12 de las 23 familias de barriles SCOP TIM divergían de un ancestro común. [36] De manera similar, hubo indicios de ascendencia común para 17 de las 21 familias de barriles CATH TIM. [7] Con base en estos informes, se considera plausible que la mayoría de las proteínas de barril TIM evolucionaron a partir de un ancestro común.
Origen a través de la duplicación de genes y la fusión de dominios.
Muchas proteínas de barril TIM poseen simetría interna de 2, 4 u 8 veces, lo que sugiere que los barriles de TIM evolucionaron a partir de motivos ancestrales (βα) 4 , (βα) 2 o βα a través de la duplicación de genes y la fusión de dominios . Un buen ejemplo de simetría interna doble se observa en las enzimas ProFAR isomerasa (HisA) e imidazol glicerol fosfato sintasa (HisF) de la vía de biosíntesis de histidina de Thermotoga maritima . [13] Catalizan 2 reacciones sucesivas en la vía, poseen un 25% de homología de secuencia y poseen desviaciones cuadráticas medias (RMSD) entre 1.5-2 Å, lo que sugiere una divergencia de un ancestro común. Más interesante aún, los bucles en los extremos C terminales tanto de HisA como de HisF mostraron un patrón repetido doble, lo que sugiere que su ancestro común también poseía simetría interna doble. Con estas observaciones, se construyó un modelo para la evolución de los barriles TIM. [13] Un medio barril ancestral habría sufrido un evento de duplicación y fusión de genes, lo que resultaría en una única proteína que contiene dos dominios de medio barril. Habrían ocurrido adaptaciones estructurales, resultando en la fusión de estos dominios para formar un barril β cerrado, y formando un barril TIM ancestral. También habrían ocurrido adaptaciones funcionales, dando como resultado la evolución de nueva actividad catalítica en el extremo C terminal del barril β. En este punto, el ancestro común de HisA e HisF habría sufrido un segundo evento de duplicación de genes. La evolución divergente de los genes duplicados del barril TIM ancestral habría dado lugar a la formación de HisA e HisF.
Curiosamente, este modelo evolutivo ha sido validado experimentalmente utilizando un diseño racional de proteínas y una evolución dirigida . Höcker y col. primero fusionó dos mitades C-terminales de HisF, produciendo HisF-CC. A continuación, esta construcción se estabilizó mediante la inserción de un puente salino interno , produciendo HisF-C * C. [17] Se logró una estabilización y solubilización escalonada adicional de HisF-C * C optimizando la interfaz de medio barril, generando HisF-C ** C e HisF-C *** C, respectivamente. [15] [16] La estructura cristalina de HisF-C *** C reveló un barril TIM simétrico de 2 veces, validando la posibilidad de fusión de dominio natural. Además, Höcker creó los primeros barriles quiméricos HisAF e HisFA TIM utilizando medios barriles HisA y HisF. [17] Estos experimentos llevaron a la propuesta de un nuevo medio de diversificación y evolución de enzimas TIM-barril a través del intercambio de (βα) 4 dominios de medio barril entre barriles TIM preexistentes. De acuerdo con esta idea, se estableció una alta actividad catalítica en la construcción HisAF. [18] De manera similar, también se han creado barriles quiméricos de TIM con pliegues tipo βα 5 -flavodoxina (CheY) / HisF, [19] [20] y un cilindro TIM perfectamente simétrico de 2 pliegues basado en HisF [21] [28] .
La existencia de una simetría interna de 4/8 veces se sugirió basándose en un análisis computacional de secuencias de barriles TIM. [14] Por ejemplo, se sugirió que la aldolasa de Escherichia coli KDPG [37] ( PDB : 1FQ0 ) poseía una simetría de 4 veces distinta, con una simetría de 8 veces discernible. El diseño de un barril TIM simétrico cuádruple [22] confirmó la posibilidad de órdenes superiores de simetría interna en barriles TIM naturales, y se discutirá en detalle en la siguiente sección. Hasta la fecha, no se ha informado de evidencia experimental de la existencia de barriles TIM simétricos de 8 veces.
Diseño de barril TIM de novo
El pliegue en barril TIM ha sido un objetivo de larga data para los diseñadores de proteínas de novo . Como se describió anteriormente, se han diseñado con éxito numerosos barriles TIM basados en medios barriles naturales preexistentes. Por el contrario, el diseño de novo de los barriles TIM se produjo en pasos incrementales durante un período de 28 años. [38]
La serie Octarelina [39] [40] [41] [42] [43] de proteínas (Octarelina I → VI) fueron los primeros intentos de crear un barril TIM de novo . Como el campo del diseño de proteínas aún estaba en su infancia, estos intentos de diseño solo tuvieron un éxito limitado. Aunque mostraron espectros de dicroísmo circular consistentes con las proteínas αβ y algunas características de plegamiento cooperativo, todos los péptidos de la serie Octarelin eran insolubles y tuvieron que resolubilizarse a partir de cuerpos de inclusión para su posterior caracterización. Curiosamente, Octarellin V.1 [44] mostró un pliegue similar a Rossmann en condiciones de cocristales.
La serie de proteínas Symmetrin (Symmetrin-1 → 4) mostró características biofísicas más favorables. La simetrina-1 era fácilmente soluble, presentaba espectros de dicroísmo circular consistentes con las proteínas αβ y presentaba excelentes características cooperativas de desplegamiento y replegamiento. A pesar de estos avances, todas las proteínas de esta familia mostraron características fundidas cuando se analizaron mediante RMN ( resonancia magnética nuclear ), y no se pudo seguir trabajando para resolver sus estructuras.
Las proteínas de la serie sTIM [22] representaron el primer diseño exitoso de barril TIM de novo . [45] [38] sTIM-11 ( PDB : 5BVL ) fue diseñado con una simetría interna cuádruple, para reducir la complejidad del diseño computacional usando el paquete de software Rosetta. [46] Los primeros principios derivados previamente [47] se utilizaron para delinear topologías y longitudes de estructuras secundarias. sTIM-11 demostró ser un diseño altamente termoestable y plegable cooperativamente que adoptó la estructura prevista.
Ver también
- Plegado de proteínas
- Triosafosfatoisomerasa
Referencias
Este artículo fue adaptado de la siguiente fuente bajo una licencia CC BY 4.0 ( 2020 ) ( informes de los revisores ): Deepesh Nagarajan; Neha Nanajkar (2020). "El pliegue del barril TIM" (PDF) . WikiJournal of Science . 3 (1): 4. doi : 10.15347 / WJS / 2020.004 . ISSN 2470-6345 . Wikidata Q87400003 .
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enlaces externos
- Lista SCOP de proteínas que adoptan el pliegue de barril TIM
- Babu MM (1998). "Análisis TIM Barrel" . Centro de Biotecnología, Universidad de Anna .