Reacción en cascada

proceso quimico

Este artículo trata sobre las reacciones en cascada en la química orgánica sintética. Para series de reacciones bioquímicas consecutivas, consulte Cascada bioquímica .

Las reacciones en cascada son a menudo pasos clave en la síntesis total eficiente de productos naturales complejos. El paso clave en la síntesis de Heathcock de dihidroprotodafnifilina presenta una cascada altamente eficiente que involucra dos condensaciones de aldehído / amina, una ciclación similar a Prins y una transferencia de hidruro 1,5 para producir una estructura pentacíclica a partir de un material de partida acíclico.

Una reacción en cascada , también conocida como reacción dominó o reacción en tándem , es un proceso químico que comprende al menos dos reacciones consecutivas de modo que cada reacción subsiguiente ocurre solo en virtud de la funcionalidad química formada en el paso anterior. ^[1] En las reacciones en cascada, no se requiere el aislamiento de intermedios, ya que cada reacción que compone la secuencia se produce de forma espontánea. En la definición más estricta del término, las condiciones de reacción no cambian entre los pasos consecutivos de una cascada y no se agregan nuevos reactivos después del paso inicial. ^{[1] [2]} Por el contrario, los procedimientos de un solo recipienteDe manera similar, permita que se lleven a cabo al menos dos reacciones consecutivamente sin ningún aislamiento de intermedios, pero no excluye la adición de nuevos reactivos o el cambio de condiciones después de la primera reacción. Por lo tanto, cualquier reacción en cascada también es un procedimiento de un solo recipiente, mientras que lo contrario no es cierto. ^[1] Aunque a menudo se componen únicamente de transformaciones intramoleculares, las reacciones en cascada también pueden ocurrir intermolecularmente, en cuyo caso también entran en la categoría de reacciones multicomponente . ^[3]

Los principales beneficios de las secuencias en cascada incluyen una alta economía de átomos y la reducción de los residuos generados por los diversos procesos químicos, así como del tiempo y trabajo necesarios para llevarlos a cabo. ^{[1] [3] [4]} La eficiencia y utilidad de una reacción en cascada se puede medir en términos del número de enlaces formados en la secuencia general, el grado de aumento de la complejidad estructural a través del proceso y su aplicabilidad a más clases de sustratos. ^{[2] [5]}

El primer ejemplo de una reacción en cascada es posiblemente la síntesis de tropinona reportada en 1917 por Robinson . ^[6] Desde entonces, el uso de reacciones en cascada ha proliferado en el área de la síntesis total. De manera similar, el desarrollo de la metodología orgánica impulsada en cascada también ha crecido enormemente. Este mayor interés en las secuencias en cascada se refleja en los numerosos artículos de revisión relevantes publicados en las últimas dos décadas. ^{[1] [2] [3] [4] [5] [7] [8] [9] [10]} Un área de interés creciente es el desarrollo de catálisis asimétrica de procesos en cascada mediante el empleo de organocatalizadores quirales o metales de transición quirales complejos. ^{[3] [7][10] [11]}

La clasificación de las reacciones en cascada es a veces difícil debido a la naturaleza diversa de los muchos pasos de la transformación. KC Nicolaou etiqueta las cascadas como nucleofílicas / electrofílicas, radicales, pericíclicas o catalizadas por metales de transición, según el mecanismo de los pasos involucrados. En los casos en los que se incluyen dos o más clases de reacciones en una cascada, la distinción se vuelve bastante arbitraria y el proceso se etiqueta de acuerdo con lo que podría considerarse el "tema principal". ^[4] Con el fin de resaltar la notable utilidad sintética de las reacciones en cascada, la mayoría de los ejemplos a continuación provienen de la síntesis total de moléculas complejas.

Cascadas nucleofílicas / electrofílicas

Las cascadas nucleofílicas / electrofílicas se definen como las secuencias en cascada en las que el paso clave constituye un ataque nucleofílico o electrofílico. ^[4]

Un ejemplo de tal cascada se ve en la síntesis enantioselectiva corta del antibiótico de amplio espectro (-) - cloranfenicol, informado por Rao et al. (Esquema 1). ^{[3] [12]} En este documento, el epoxi-alcohol 1 quiral se trató primero con dicloroacetonitrilo en presencia de NaH. El intermedio resultante 2 a continuación, se sometió a una BF ₃ · Et ₂ reacción en cascada O-mediada. La apertura intramolecular del anillo epóxido produjo el intermedio 3 , que, después de una hidrólisis in situ facilitada por un exceso de BF ₃ · Et ₂ O, proporcionó (-) - cloranfenicol ( 4 ) con un rendimiento total del 71%. ^[3][12]

Esquema 1. Síntesis de (-) - cloranfenicol a través de una cascada nucleofílica ^[3]

También se empleó una cascada nucleófila en la síntesis total del producto natural pentaleno (esquema 2). ^{[4] [13]} En este procedimiento, el éster de escuarato 5 se trató con (5-metilciclopent-1-en-1-il) litio y propinil -litio . Los dos ataques nucleofílicos se produjeron predominantemente con la adición de trans para producir el intermedio 6 , que experimentó espontáneamente una apertura electrocíclica conrotatoria 4π del anillo de ciclobuteno. La especie conjugada resultante 7 se equilibró con el conformador 8 , que se sometió más fácilmente a una electrociclación conrotatoria 8π al intermedio 9 altamente tenso.. El potencial para liberar la protonación dirigida por la cepa de 9 de manera que la especie 10 se obtuvo de forma selectiva. La cascada se completó mediante una condensación aldólica intramolecular que proporcionó el producto 11 con un rendimiento total del 76%. Una elaboración adicional proporcionó el objetivo (±) -pentaleno ( 12 ). ^{[4] [13]}

Esquema 2. Reacción en cascada en la síntesis total de (±) -pentaleno ^[4]

Cascadas organocatalíticas

Una subcategoría de secuencias nucleofílicas / electrofílicas está constituida por cascadas organocatalíticas, en las que el ataque nucleofílico clave es impulsado por la organocatálisis.

Se empleó una cascada organocatalítica en la síntesis total del producto natural harzifilona, ​​informado por Sorensen et al. en 2004 (esquema 3). ^{[4] [14]} En este documento, el tratamiento del material de partida 13 enona con el organocatalizador 14 produjo el intermedio 15 mediante la adición de conjugado. La ciclación posterior mediante la adición intramolecular de Michael del enolato en el triple enlace del sistema dio la especie 16 , que proporcionó el intermedio 17 después de la transferencia de protones y la tautomerización. La cascada se completó mediante la eliminación del organocatalizador y un cierre espontáneo del anillo 6π-electrocíclico de la cis -dienona 18 resultante .a (+) - harziphilone ( 19 ) con un rendimiento total del 70%. ^{[4] [14]}

Esquema 3. Cascada organocatalítica en la síntesis total de (+) - harzifilona ^[4]

Raabe et al. en 2006. Los aldehídos lineales ( 20 ), los nitroalquenos ( 21 ) y los aldehídos α , β- insaturados ( 22 ) podrían condensarse juntos organocatalíticamente para producir ciclohexanocarbaldehídos tetra- sustituidos ( 24 ) con diastereoselectividad de moderada a excelente y enantiocontrol completo (Esquema 4) . La transformación está mediada por el organocatalizador derivado de prolina fácilmente disponible 23 . ^[15]

Esquema 4. Síntesis asimétrica de carbaldehídos de ciclohexano tetra- sustituidos mediante una reacción en cascada organocatalítica triple ^[15]

Se propuso que la transformación procediera mediante una secuencia de adición de Michael / adición de Michael / condensación aldólica (Esquema 5). ^[15] En el primer paso, la adición de Michael de aldehído 20 al nitroalqueno 21 ocurre mediante catálisis enamina, produciendo nitroalcano 25 . La condensación del aldehído 22 α , β insaturado con el organocatalizador facilita entonces la adición conjugada de 25 para dar la enamina 26 intermedia , que es propensa a sufrir una condensación aldólica intramolecular a la especie 27 de iminio . El organocatalizador 23 se regenera por hidrólisis, junto con el producto.24 , cerrando así el ciclo de triple cascada. ^[15]

Esquema 5. Ciclo catalítico propuesto para la triple cascada organocatalítica asimétrica ^[15]

Cascadas radicales

Las cascadas de radicales son aquellas en las que el paso clave constituye una reacción radical. La alta reactividad de las especies de radicales libres hace que los enfoques sintéticos basados ​​en radicales sean decididamente adecuados para reacciones en cascada. ^[4]

Uno de los ejemplos más ampliamente reconocidos de la utilidad sintética de las cascadas de radicales es la secuencia de ciclación empleada en la síntesis total de (±) -hirsuteno, en 1985 (Esquema 6). ^{[4] [16]} En este documento, el yoduro de alquilo 28 se convirtió en el radical intermedio primario 29 , que experimentó una ciclación de 5 exo- disparos para producir la especie reactiva 30 . Una posterior ciclación de radicales 5 exo- dig condujo al intermedio 31 , que tras la extinción dio el objetivo (±) -hirsuteno ( 32 ) con un rendimiento total del 80%. ^{[4] [16]}

Esquema 6. Ciclación radical en cascada en la síntesis total de (±) -hirsuteno ^[4]

También se utilizó un proceso de radicales en cascada en una de las síntesis totales de (-) - morfina (Esquema 7). ^{[4] [17] [18] El} bromuro de arilo 33 se convirtió en la especie de radical correspondiente 34 mediante tratamiento con hidruro de tri- n- butilestaño. Entonces se produjo una ciclación 5- exo- disparada para dar el intermedio 35 estereoselectivamente en virtud de la estereoquímica del enlace éter. En el siguiente paso de la cascada, las restricciones geométricas de 35 prohíben la vía de ciclación de 5 exo- disparos cinéticamente favorecida ; en su lugar, la especie secundaria de radicales bencílicos 36 se obtuvo a través de un 6-ciclación endo- disparo. La posterior eliminación del radical fenil sulfinilo proporcionó el producto 37 con un rendimiento total del 30%, que se elaboró ​​adicionalmente en (-) - morfina ( 38 ). ^{[4] [17] [18]}

Esquema 7. Ciclación radical en cascada en la síntesis de (-) - morfina ^[4]

Cascadas pericíclicas

Posiblemente el tipo de proceso más ampliamente encontrado en las transformaciones en cascada, las reacciones pericíclicas incluyen cicloadiciones, reacciones electrocíclicas y reordenamientos sigmatrópicos. ^[4] Aunque algunos de los casos mencionados anteriormente de cascadas de radicales y nucleofílicos / electrofílicos involucraron procesos pericíclicos, esta sección contiene solo secuencias en cascada que están compuestas únicamente por reacciones pericíclicas o en las que tal reacción constituye posiblemente el paso clave.

Un ejemplo representativo de una cascada pericíclica es la cascada del ácido endiandrico informado por Nicolaou et al. en 1982 (Esquema 8). ^{[4] [19]} En este documento, el sistema 39 altamente insaturado se hidrogenó primero a la especie 40 de tetraeno conjugado , que tras el calentamiento experimentó un cierre de anillo electrocíclico conrotatorio 8π, produciendo el intermedio cíclico 41 . Una segunda electrociclización espontánea, esta vez un cierre de anillo disrotatorio 6π, convirtió 41 en la especie bicíclica 42 , cuya geometría y estereoquímica favorecieron una posterior reacción intramolecular Diels-Alder. Se obtuvo así el éster metílico del ácido endiandrico B ( 43 ) con un rendimiento global del 23%.^{[4] [19]}

Esquema 8. Cascada pericíclica en la síntesis de derivados del ácido endiandrico ^[4]

Se empleó una secuencia pericíclica que implica reacciones de heterocicloadición intramolecular en la síntesis total del alcaloide natural (-) - vindorosina (Esquema 9). ^{[4] [20]} Se logró un acceso rápido al objetivo a partir de una solución de 1,3,4-oxadiazol 44 en triisopropilbenceno sometido a altas temperaturas y presión reducida. Primero se produjo una reacción hetero-Diels-Alder de demanda inversa de electrones para dar el intermedio 45 . La pérdida de nitrógeno termodinámicamente favorable generó la especie que contiene 1,3-dipolo 46 . A intramolecular espontánea [3 + 2] cicloadición de la 1,3-dipolar y el sistema de indol, entonces formaron la endo -producto 47con un rendimiento total del 78%. Una elaboración posterior dio como resultado el producto natural objetivo 48 . ^{[4] [20]}

Esquema 9. Cascada pericíclica en la síntesis total de (-) - vindorosina ^[4]

La síntesis total de (-) - colombiasina A informada en 2005 por el grupo Harrowven incluyó una cascada electrocíclica (Esquema 10). ^{[4] [21]} Cuando se sometió a calor mediante irradiación de microondas, el derivado de escuarato 49 experimentó una apertura electrocíclica del anillo de ciclobuteno, seguida de un cierre de anillo 6π-electrocíclico que produjo el intermedio bicíclico 51 . La tautomerización del mismo dio la especie aromática 52 , que tras la exposición al aire se oxidó al producto 53 con un rendimiento total del 80%. El objetivo (-) - colombiasin A ( 54 ) se obtuvo a partir de 53 a través de una reacción de Diels-Alder facilitada por calor seguida de escisión de la tert.-grupo protector butilo. ^{[4] [21]}

Esquema 10. Cascada electrocíclica en la síntesis total de (-) - colombiasina A ^[4]

Ciertos [2,2] paraciclofanos también pueden obtenerse mediante cascadas pericíclicas, como informó el grupo Hopf en 1981 (esquema 11). ^{[1] [22]} En esta secuencia, una reacción de Diels-Alder entre 1,2,4,5-hexatetraene 55 y dienophile 56 primero formó el intermedio 57 altamente reactivo , que posteriormente se dimerizó para producir [2,2] paracyclophane 58 . ^{[1] [22]}

Esquema 11. Secuencia pericíclica para la síntesis de [2,2] paraciclophanes ^[1]

Cascadas catalizadas por metales de transición

Las secuencias en cascada catalizadas por metales de transición combinan la novedad y el poder de la química organometálica con la utilidad sintética y la economía de las reacciones en cascada, proporcionando un enfoque aún más ecológica y económicamente deseable para la síntesis orgánica. ^[4]

Por ejemplo, se usó catálisis de rodio para convertir monoterpenos acíclicos del tipo 59 en productos de cromos 4H en una cascada de hidroformilación (Esquema 12). ^{[8] [23] En} primer lugar, la hidroformilación selectiva catalizada por rodio del enlace de olefina menos impedido estéricamente en 59 produjo el aldehído insaturado 60 , que en las mismas condiciones se convirtió luego en el intermedio 61 mediante una reacción de carbonilo. Una segunda hidroformilación catalizada con rodio a la especie 62 fue seguida por condensación para formar productos de 4 H -cromatos del tipo 63 con un rendimiento total del 40%. ^{[8] [23]}

Esquema 12. Cascada de hidroformilación catalizada por rodio para la preparación de 4 H -cromos ^[8]

También se empleó la catálisis de rodio para iniciar una cascada de ciclación / cicloadición en la síntesis de un tigliano informado por el grupo Dauben (Esquema 13). ^{[2] [24] El} tratamiento de diazoimida 64 con dímero de acetato de rodio (II) generó un carbenoide que produjo el iluro 65 reactivo después de una ciclación intramolecular con el grupo carbonilo vecino. Entonces se produjo espontáneamente una cicloadición [3 + 2] intramolecular para producir el tigliano 66 diana . ^{[2] [24]}

Esquema 13. Cascada iniciada con rodio (II) -carbenoide en la síntesis de un tigliano ^[2]

La cicloadición [4 + 2] intramolecular formal de 1,6-eninas del tipo 67 mediada por catálisis de oro es otro ejemplo de una cascada catalizada por metales de transición (esquema 14). ^{[25] [26]} Una variedad de 1,6-eninas reaccionó en condiciones suaves en presencia de los complejos de Au (I) 68a - b para producir los productos tricíclicos 69 con rendimientos de moderados a excelentes. ^{[25] [26]}

Esquema 14. Cicloadición ^[ 4 + 2] intramolecular formal catalizada por oro de 1,6-eninas ^[25]

Se propuso que esta cicloadición formal procediera a través del proceso en cascada que se muestra en el Esquema 15. ^{[25] [26] La} complejación del 1,6-enino 67 con la forma catiónica del catalizador produce el intermedio 70 , en el que se ataca el triple enlace activado. por la funcionalidad olefina para producir ciclopropano sustituido 71 . La apertura electrofílica del anillo de tres miembros forma especies catiónicas 72 , que experimentan una reacción de tipo Friedel-Crafts y luego se rearomatiza para dar un producto tricíclico 69 . ^{[25] [26]} Debido a la naturaleza de la interacción de los complejos de oro con los sistemas insaturados, este proceso también podría considerarse una cascada electrofílica.

Esquema 15. Proceso en cascada propuesto en la cicloadición formal intramolecular [4 + 2] de 1,6-eninas ^[25]

Un ejemplo de cascadas catalizadas por paladio está representado por la ciclación asimétrica de polieno Heck usada en la preparación de (+) - xestoquinona a partir del sustrato triflato 75 (Esquema 16). ^{[4] [27]} La adición oxidativa del enlace aril-triflato en el complejo de paladio (0) en presencia de ligando de difosfina quiral ( S ) -binapo produce el complejo quiral de paladio (II) 77 . A este paso le sigue la disociación del anión triflato, la asociación de la olefina vecina y la inserción 1,2 del grupo naftilo en la olefina para producir el intermedio 79 . Luego se produce una segunda inserción migratoria en el grupo de olefinas restante seguida de una eliminación β para producir el producto81 con un rendimiento total del 82% y con una enantioselectividad moderada. El catalizador de paladio (0) también se regenera en este paso, permitiendo así reiniciar la cascada. ^{[4] [27]}

Esquema 16. Cascada de Heck catalizada por paladio en la síntesis enantioselectiva de (+) - xestoquinona ^[4]

Reacciones en tándem de varios pasos

Las reacciones en tándem de varios pasos (o reacciones en cascada) son una secuencia de transformaciones químicas (generalmente más de dos pasos) que ocurren consecutivamente para convertir un material de partida en un producto complejo. ^[28] Este tipo de reacciones orgánicas están diseñadas para construir estructuras difíciles que se encuentran en la síntesis total de productos naturales .

En la síntesis total de la rutiennocina 1 del antibiótico ionóforo espirocetal (Fig. 1), el esqueleto espirocetal central se construyó mediante una reacción en tándem de varios pasos (Fig. 2). ^{[29] El} fragmento A y el fragmento B se acoplaron en un solo paso para formar el intermedio clave G que podría elaborarse más para proporcionar el producto final rutiennocina.

Fig.1: Estructura de Routiennocin 1

En esta reacción en tándem ocurrieron cuatro transformaciones químicas. Primero, el tratamiento del fragmento A con n-butillitio formó un anión de carbono que atacó la parte de yoduro de alquilo del fragmento B para generar el intermedio C (paso 1). A continuación, se formó un derivado D de 3,4-dihidropirano mediante una reacción de eliminación mediada por bases en el intermedio C (paso 2). El grupo protector del resto 1,3- diol en el intermedio D se eliminó mediante tratamiento con ácido para dar el producto diol E (paso 3). El producto espirocetal G se generó mediante una reacción de formación de cetal intramolecular . Esta reacción en tándem de varios pasos simplificó enormemente la construcción de esta estructura espirocetal compleja y facilitó el camino hacia la síntesis total de rutiennocina.

Fig.2: Ejemplos representativos de direccionamiento sintético utilizando procesos de formación de polyring

Referencias

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enlaces externos

Wikiquote tiene citas relacionadas con: Reacción en cascada

• Nudos químicos en la tabla periódica de videos (Universidad de Nottingham)