La tropinona es un alcaloide , sintetizado en 1917 por Robert Robinson como un precursor sintético de la atropina , un bien escaso durante la Primera Guerra Mundial . [1] [2] La tropinona y los alcaloides cocaína y atropina comparten la misma estructura central de tropano . Su correspondiente ácido conjugado a pH 7,3 especies principales se conoce como tropiniumone . [3]
![]() | |
![]() | |
Nombres | |
---|---|
Nombre IUPAC 8-metil-8-azabiciclo [3.2.1] octan-3-ona | |
Otros nombres 3-Tropinona | |
Identificadores | |
| |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
CHEBI | |
ChemSpider | |
DrugBank | |
Tarjeta de información ECHA | 100.007.756 ![]() |
PubChem CID | |
UNII | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
| |
| |
Propiedades | |
C 8 H 13 NO | |
Masa molar | 139,195 g / mol |
Apariencia | Sólido marrón |
Punto de fusion | 42,5 ° C (108,5 ° F; 315,6 K) |
Punto de ebullición | (se descompone) |
Peligros | |
NFPA 704 (diamante de fuego) | |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
![]() ![]() ![]() | |
Referencias de Infobox | |
Síntesis
La primera síntesis de tropinona fue realizada por Richard Willstätter en 1901. Comenzó con la cicloheptanona aparentemente relacionada , pero requirió muchos pasos para introducir el puente de nitrógeno; el rendimiento global de la ruta de síntesis es solo del 0,75%. [4] Willstätter había sintetizado previamente cocaína a partir de tropinona, en lo que fue la primera síntesis y elucidación de la estructura de la cocaína. [5]
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/0/0a/Willstatter_tropinone_synthesis.png/600px-Willstatter_tropinone_synthesis.png)
La reacción del "doble Mannich" de Robinson
La síntesis de 1917 de Robinson se considera un clásico en síntesis total [7] debido a su sencillez y enfoque biomimético. La tropinona es una molécula bicíclica , pero los reactivos utilizados en su preparación son bastante simples: succinaldehído , metilamina y ácido acetonedicarboxílico (o incluso acetona ). La síntesis es un buen ejemplo de una reacción biomimética o síntesis de tipo biogenético porque la biosíntesis hace uso de los mismos componentes básicos. También demuestra una reacción en tándem en una síntesis de un solo recipiente . Además, el rendimiento de la síntesis fue del 17% y con las posteriores mejoras superó el 90%. [4]
Esta reacción se describe como una " reacción doble de Mannich " intramolecular por razones obvias. No es único en este sentido, ya que otros también lo han intentado en la síntesis de piperidina. [8] [9]
En lugar de acetona, el ácido acetonedicarboxílico se conoce como el " equivalente sintético ", los grupos de ácido 1,3-dicarboxílico son los llamados " grupos activadores " para facilitar las reacciones de formación de anillos. La sal de calcio está allí como un " tampón ", ya que se afirma que son posibles rendimientos más altos si la reacción se lleva a cabo a " pH fisiológico ".
Mecanismo de reacción
Las principales características evidentes de la secuencia de reacción a continuación son:
- Adición nucleofílica de metilamina al succinaldehído , seguida de pérdida de agua para crear una imina.
- Adición intramolecular de la imina a la segunda unidad de aldehído y cierre del primer anillo
- Reacción intermolecular de Mannich del enolato de dicarboxilato de acetona
- Nueva formación de enolato y nueva formación de imina con pérdida de agua para
- Segunda reacción de Mannich intramolecular y cierre del segundo anillo
- Pérdida de 2 grupos carboxílicos a tropinona
De hecho, algunos autores han intentado retener uno de los grupos CO 2 H. [10]
La CO 2 R-tropinona tiene 4 estereoisómeros, aunque el éster de alquilo de ecgonidina correspondiente tiene sólo un par de enantiómeros.
De cicloheptanona
La deshidrogenación IBX (oxidación) de cicloheptanona (suberona) a 2,6-cicloheptadienona [1192-93-4] seguida de reacción con una amina es una forma versátil de formar tropinonas. [11] [12] El mecanismo evocado está claramente delineado como una reacción doble de Michael (es decir, adición conjugada).
Método de bioquímica
[13]
Reducción de tropinona
La reducción de tropinona está mediada por enzimas reductasa dependientes de NADPH , que se han caracterizado en múltiples especies de plantas. [14] Todas estas especies de plantas contienen dos tipos de enzimas reductasa, tropinona reductasa I y tropinona reductasa II. TRI produce tropina y TRII produce pseudotropina. Debido a las diferentes características cinéticas y de pH / actividad de las enzimas y por la actividad 25 veces mayor de TRI sobre TRII, la mayor parte de la reducción de tropinona proviene del TRI para formar tropina. [15]
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/8/84/Reduction_of_tropinone.png/600px-Reduction_of_tropinone.png)
Uso de drogas
Un uso es la contracción del anillo de Favorskii ; esta intrigante reacción había encontrado aplicación en la síntesis de epiboxidina , CMI-936 , CMI-1145 , así como para la síntesis total de epibatidina .
Bhatti y col . También había utilizado este procedimiento en la patente de EE. UU. 6,579,878
Ver también
- Benztropina
- Daturaolona
- 2-carbometoxitropinona (2-CMT) un intermedio en la creación de análogos de cocaína ecgonina
- Ecgonidina
Referencias
- ^ Robinson, R. (1917). "LXIII. Una síntesis de Tropinone" . Revista de la Sociedad Química, Transacciones . 111 : 762–768. doi : 10.1039 / CT9171100762 .
- ^ Nicolaou, KC ; Vourloumis, D .; Winssinger, N .; Baran, PS (2000). "El arte y la ciencia de la síntesis total en los albores del siglo XXI". Angewandte Chemie International Edition . 39 (1): 44-122. doi : 10.1002 / (SICI) 1521-3773 (20000103) 39: 1 <44 :: AID-ANIE44> 3.0.CO; 2-L . PMID 10649349 .
- ^ Código de identificación de entidades químicas de interés biológico : ChEBI: 57851 "tropiniumone"
- ^ a b Smit, Wim A .; Smit, William A .; Bochkov, Alekseĭ Feodosʹevich; Caple, Ron (1998). Síntesis orgánica . doi : 10.1039 / 9781847551573 . ISBN 978-0-85404-544-0.
- ^ Humphrey, AJ; O'Hagan, D. (2001). "Biosíntesis del alcaloide tropano. Un problema centenario sin resolver". Informes de productos naturales . Real Sociedad de Química . 18 (5): 494–502. doi : 10.1039 / b001713m . PMID 11699882 .
- ^ Doble, Mukesh; Kruthiventi, Anil Kumar (2007). Ingeniería y Química Verde . Oxford: Elsevier. pag. 34. ISBN 978-0-12-372532-5.
- ^ Birch, AJ (1993). "Investigando una leyenda científica: la síntesis de Tropinone de Sir Robert Robinson, FRS". Notas y registros de la Royal Society of London . 47 (2): 277-296. doi : 10.1098 / rsnr.1993.0034 . JSTOR 531792 .
- ^ Wang, S .; Sakamuri, S .; Enyedy, IJ; Kozikowski, AP; Deschaux, O .; Bandyopadhyay, BC; Tella, SR; Zaman, WA; Johnson, KM (2000). "Descubrimiento de un nuevo inhibidor del transportador de dopamina, la 4-hidroxi-1-metil-4- (4-metilfenil) -3-piperidil 4-metilfenilcetona, como potencial antagonista de la cocaína mediante la búsqueda de farmacóforos en una base de datos 3D. Modelado molecular, estructura- relaciones de actividad y estudios farmacológicos del comportamiento ". Revista de química medicinal . 43 (3): 351–360. doi : 10.1021 / jm990516x . PMID 10669562 .
- ^ Wang, S .; Sakamuri; Enyedy; Kozikowski; Zaman; Johnson (2001). "Modelado molecular, relaciones estructura-actividad y estudios de antagonismo funcional de 4-hidroxi-1-metil-4- (4-metilfenil) -3-piperidil 4-metilfenil cetonas como una nueva clase de inhibidores del transportador de dopamina". Química bioorgánica y medicinal . 9 (7): 1753-1764. doi : 10.1016 / S0968-0896 (01) 00090-6 . PMID 11425577 .
- ^ Findlay, SP (1957). "Concerniente a 2-carbometoxitropinona". Revista de Química Orgánica . 22 (11): 1385-1394. doi : 10.1021 / jo01362a022 .
- ^ Patente de EE. UU. 8.609.690
- ^ Nicolaou, KC; Montagnon, T .; Baran, PS; Zhong, YL (2002). "Reactivos de yodo (V) en síntesis orgánica. Parte 4. Ácido O-yodoxibenzoico como herramienta quimioespecífica para procesos de oxidación basados en transferencia de un solo electrón". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 124 (10): 2245–58. doi : 10.1021 / ja012127 + . PMID 11878978 .
- ^ Bedewitz, Matthew A .; Jones, A. Daniel; D'Auria, John C .; Barry, Cornelius S. (2018). "Síntesis de tropinona a través de una policétido sintasa atípica y ciclación mediada por P450" . Comunicaciones de la naturaleza . 9 (1). doi : 10.1038 / s41467-018-07671-3 . ISSN 2041-1723 .
- ^ A. Portsteffen; B. Draeger y A. Nahrstedt (1992). "Dos enzimas reductoras de tropinona de cultivos de raíces transformadas de Datura stramonium". Fitoquímica . 31 (4): 1135. doi : 10.1016 / 0031-9422 (92) 80247-C .
- ^ Boswell HD, Dräger B, McLauchlan WR, et al. (Noviembre de 1999). "Especificidades de las enzimas de la biosíntesis de N- alquiltropano en Brugmansia y Datura". Fitoquímica . 52 (5): 871–8. doi : 10.1016 / S0031-9422 (99) 00293-9 . PMID 10626376 .
enlaces externos
- MSDS para tropinona