Una cascada bioquímica , también conocida como cascada de señalización o vía de señalización , es una serie de reacciones químicas que ocurren dentro de una célula biológica cuando son iniciadas por un estímulo. Este estímulo, conocido como primer mensajero, actúa sobre un receptor que se transduce al interior de la célula a través de segundos mensajeros que amplifican la señal y la transfieren a moléculas efectoras, haciendo que la célula responda al estímulo inicial. [1]La mayoría de las cascadas bioquímicas son series de eventos, en los que un evento desencadena el siguiente, de manera lineal. En cada paso de la cascada de señalización, varios factores de control están involucrados para regular las acciones celulares, con el fin de responder de manera efectiva a las señales sobre sus cambiantes entornos internos y externos. [1]
Un ejemplo sería la cascada de coagulación de la hemostasia secundaria que conduce a la formación de fibrina y, por tanto, al inicio de la coagulación de la sangre. Otro ejemplo, la vía de señalización del erizo sónico , es uno de los reguladores clave del desarrollo embrionario y está presente en todos los bilaterales . [2] Las proteínas de señalización brindan información a las células para que el embrión se desarrolle adecuadamente. Cuando la vía no funciona correctamente, puede provocar enfermedades como el carcinoma de células basales . [3] Estudios recientes apuntan al papel de la señalización del erizo en la regulación de las células madre adultas involucradas en el mantenimiento y la regeneración de los tejidos adultos. La vía también se ha relacionado con el desarrollo de algunos cánceres. Varias compañías farmacéuticas están desarrollando activamente medicamentos que se dirigen específicamente a la señalización del erizo para combatir enfermedades.
Introducción
Cascadas de señalización
Las células requieren una maquinaria celular completa y funcional para vivir. Cuando pertenecen a organismos multicelulares complejos, necesitan comunicarse entre sí y trabajar por la simbiosis para dar vida al organismo. Estas comunicaciones entre células desencadenan cascadas de señalización intracelular, denominadas vías de transducción de señales, que regulan funciones celulares específicas. Cada transducción de señales ocurre con un mensajero extracelular primario que se une a un receptor transmembrana o nuclear, iniciando señales intracelulares. El complejo formado produce o libera segundos mensajeros que integran y adaptan la señal, amplificándola, activando dianas moleculares, que a su vez disparan efectores que conducirán a la respuesta celular deseada. [4]
Transductores y efectores
La transducción de señales se realiza mediante la activación de receptores específicos y la consiguiente producción / entrega de segundos mensajeros, como Ca 2+ o cAMP . Estas moléculas operan como transductores de señal, desencadenando cascadas intracelulares y, a su vez, amplificando la señal inicial. [4] Se han identificado dos mecanismos principales de transducción de señales, a través de receptores nucleares o mediante receptores transmembrana. En el primero, el primer mensajero atraviesa la membrana celular, uniendo y activando receptores intracelulares localizados en el núcleo o citosol , que luego actúan como factores transcripcionales regulando directamente la expresión génica. Esto es posible debido a la naturaleza lipofílica de esos ligandos, principalmente hormonas. En la transducción de señales a través de receptores transmembrana, el primer mensajero se une al dominio extracelular del receptor transmembrana activándolo. Estos receptores pueden tener actividad catalítica intrínseca o pueden estar acoplados a enzimas efectoras, o también pueden estar asociados a canales iónicos. Por lo tanto, hay cuatro tipos principales de receptores transmembrana: receptores acoplados a proteína G (GPCR), receptores de tirosina quinasa (RTK), receptores de serina / treonina quinasa (RSTK) y canales iónicos activados por ligando (LGIC). [1] [4] Los segundos mensajeros se pueden clasificar en tres clases:
- Hidrófilos / citosólicos: son solubles en agua y se localizan en el citosol, incluidos cAMP, cGMP , IP3 , Ca 2+ , cADPR y S1P . Sus principales objetivos son las proteínas quinasas como PKA y PKG , que luego participan en respuestas mediadas por fosforilación. [4]
- Hidrofóbicos / asociados a la membrana: son insolubles en agua y asociados a la membrana, y se localizan en los espacios intermembrana, donde pueden unirse a proteínas efectoras asociadas a la membrana. Ejemplos: PIP3 , DAG , ácido fosfatídico , ácido araquidónico y ceramida . Están involucrados en la regulación de quinasas y fosfatasas, factores asociados a la proteína G y factores transcripcionales. [4]
- Gaseoso: puede diseminarse a través de la membrana celular y el citosol, incluidos el óxido nítrico y el monóxido de carbono . Ambos pueden activar cGMP y, además de ser capaces de mediar actividades independientes, también pueden operar en modo coordinado. [4]
Respuesta celular
La respuesta celular en las cascadas de transducción de señales implica la alteración de la expresión de genes efectores o la activación / inhibición de proteínas diana. La regulación de la actividad de las proteínas implica principalmente eventos de fosforilación / desfosforilación, que conducen a su activación o inhibición. Es el caso de la gran mayoría de las respuestas como consecuencia de la unión de los mensajeros primarios a los receptores de membrana. Esta respuesta es rápida, ya que implica la regulación de moléculas que ya están presentes en la célula. Por otro lado, la inducción o represión de la expresión de genes requiere la unión de factores transcripcionales a las secuencias reguladoras de estos genes. Los factores de transcripción son activados por los mensajeros primarios, en la mayoría de los casos, debido a su función como receptores nucleares de estos mensajeros. Los mensajeros secundarios como DAG o Ca 2+ también podrían inducir o reprimir la expresión génica, a través de factores transcripcionales. Esta respuesta es más lenta que la primera porque involucra más pasos, como la transcripción de genes y luego el efecto de las proteínas recién formadas en un objetivo específico. El objetivo podría ser una proteína u otro gen. [1] [4] [5]
Ejemplos de cascadas bioquímicas
En bioquímica , varias cascadas enzimáticas importantes y cascadas de transducción de señales participan en rutas metabólicas o redes de señalización, en las que generalmente participan enzimas para catalizar las reacciones. Por ejemplo, la vía del factor tisular en la cascada de coagulación de la hemostasia secundaria es la vía principal que conduce a la formación de fibrina y, por tanto, al inicio de la coagulación sanguínea. Las vías son una serie de reacciones, en las que un zimógeno (precursor enzimático inactivo) de una serina proteasa y sus cofactores glicoproteicos se activan para convertirse en componentes activos que luego catalizan la siguiente reacción en la cascada, lo que finalmente da como resultado fibrina reticulada. . [6]
Otro ejemplo, la vía de señalización del erizo sónico , es uno de los reguladores clave del desarrollo embrionario y está presente en todos los bilaterales . [2] Las diferentes partes del embrión tienen diferentes concentraciones de proteínas de señalización de hedgehog, que brindan información a las células para que el embrión se desarrolle adecuada y correctamente en una cabeza o una cola. Cuando la vía no funciona correctamente, puede provocar enfermedades como el carcinoma de células basales . [3] Estudios recientes apuntan al papel de la señalización del erizo en la regulación de las células madre adultas involucradas en el mantenimiento y la regeneración de los tejidos adultos. La vía también se ha relacionado con el desarrollo de algunos cánceres. Varias compañías farmacéuticas están desarrollando activamente medicamentos que se dirigen específicamente a la señalización del erizo para combatir enfermedades. [7] La mayoría de las cascadas bioquímicas son series de eventos, en los que un evento desencadena el siguiente, de manera lineal.
Las cascadas bioquímicas incluyen:
- El sistema de complemento
- La vía de señalización de la insulina
- La vía de señalización del erizo sónico
- La vía de señalización de Wnt
- La vía de señalización JAK-STAT
- Las vías de los receptores adrenérgicos
- Las vías del receptor de acetilcolina
- La cascada de proteína quinasa activada por mitógenos
Por el contrario, las cascadas negativas incluyen eventos que tienen una forma circular, o que pueden causar o ser causados por múltiples eventos. [8] Las cascadas negativas incluyen:
- Cascada isquémica
Cascadas bioquímicas específicas de células
Células epiteliales
La adhesión es un proceso esencial de las células epiteliales para que se pueda formar el epitelio y las células puedan estar en contacto permanente con la matriz extracelular y otras células. Existen varias vías para lograr esta comunicación y adhesión con el medio ambiente. Pero las principales vías de señalización son las vías de cadherina e integrina. [9] La vía de la cadherina está presente en las uniones de adhesión o en los desmosomas y es responsable de la adhesión epitelial y la comunicación con las células adyacentes. La cadherina es un receptor de glucoproteína transmembrana que establece contacto con otra cadherina presente en la superficie de una célula vecina formando un complejo de adhesión. [10] Este complejo de adhesión está formado por β-catenina y α-catenina , y p120 CAS es esencial para su estabilización y regulación. Este complejo luego se une a la actina , lo que lleva a la polimerización. Para la polimerización de actina a través de la vía de la cadherina, también participan proteínas de la familia Rho GTPasas . Este complejo está regulado por fosforilación, lo que conduce a una regulación a la baja de la adhesión. Varios factores pueden inducir la fosforilación, como EGF , HGF o v-Src . La vía de la cadherina también tiene una función importante en la supervivencia y la proliferación porque regula la concentración de β-catenina citoplasmática. Cuando la β-catenina está libre en el citoplasma, normalmente se degrada, sin embargo, si se activa la señalización de Wnt , se inhibe la degradación de la β-catenina y se transloca al núcleo donde forma un complejo con factores de transcripción. Esto conduce a la activación de genes responsables de la proliferación y supervivencia celular. Entonces, el complejo cadherina-catenina es esencial para la regulación del destino celular. [11] [12] Las integrinas son receptores de glucoproteínas heterodiméricas que reconocen las proteínas presentes en la matriz extracelular, como la fibronectina y la laminina. Para funcionar, las integrinas deben formar complejos con las proteínas ILK y Fak . Para la adhesión a la matriz extracelular, ILK activa las proteínas Rac y Cdc42 y conduce a la polimerización de actina. ERK también conduce a la polimerización de actina a través de la activación de cPLA2 . El reclutamiento de FAK por la integrina conduce a la activación de Akt y esto inhibe factores proapoptóticos como BAD y Bax. Cuando no se produce la adhesión a través de integrinas, los factores proapoptóticos no se inhiben y dan como resultado la apoptosis . [13] [14]
Hepatocitos
El hepatocito es una célula diferenciada compleja y multifuncional cuya respuesta celular estará influenciada por la zona del lóbulo hepático , debido a que las concentraciones de oxígeno y sustancias tóxicas presentes en los sinusoides hepáticos cambian de la zona periportal a la zona centrolobulillar10. Los hepatocitos de la zona intermedia tienen las características morfológicas y funcionales adecuadas ya que tienen el ambiente con concentraciones medias de oxígeno y otras sustancias. [15] Esta célula especializada es capaz de: [16]
- Regular el metabolismo de la glucosa [4] [5] [17]
- Vía cAMP / PKA / TORC (transductores de CREB regulado) / CRE , PIP3 / PKB y PLC / IP3
- Expresión de enzimas para la síntesis, almacenamiento y distribución de glucosa.
- Síntesis de proteínas de fase aguda [18] [19] [20]
- A través de JAK / STAT / APRE (elemento de respuesta de fase aguda)
- Expresión de proteína C reactiva, inhibidores de globulina proteasa, complemento, sistemas de coagulación y fibrinolíticos y homeostasis del hierro
- Regular la homeostasis del hierro (independiente de la fase aguda) [4] [20] [21]
- A través de Smads / HAMP
- Expresión de hepcidina
- Regular el metabolismo de los lípidos [4] [20] [22] [23]
- A través de LXR / LXRE (elemento de respuesta LXR)
- Expresión de ApoE CETP , FAS y LPL
- Producción exocrina de sales biliares y otros compuestos [4] [20] [22] [23]
- A través de LXR / LXRE
- Expresión de los transportadores CYP7A1 y ABC
- Degradación de sustancias tóxicas [4] [20] [22] [23]
- A través de LXR / LXRE
- Expresión de transportadores ABC
- Producción endocrina
- A través de JAK / STAT / GHRE (elemento de respuesta a la hormona del crecimiento)
- Expresión de IGF-1 e IGFBP-3
- A través de THR / THRE (elemento de respuesta de la hormona tiroidea) [4] [24] [25] [26]
- Expresión de angiotensinógeno
- Regenerarse por mitosis de hepatocitos [20] [27] [28] [29]
- A través de STAT y Gab1 : RAS / MAPK , PLC / IP3 y PI3K / FAK
- Crecimiento, proliferación, supervivencia, invasión y motilidad celular
El hepatocito también regula otras funciones para la síntesis constitutiva de proteínas ( albúmina , ALT y AST ) que influyen en la síntesis o activación de otras moléculas (síntesis de urea y aminoácidos esenciales), activan la vitamina D , utilización de vitamina K , transportador de expresión de vitamina A y conversión de tiroxina . [15] [30]
Neuronas
La señalización purinérgica tiene un papel esencial en las interacciones entre neuronas y células gliales , lo que les permite detectar potenciales de acción y modular la actividad neuronal, contribuyendo a la regulación de la homeostasis intra y extracelular. Además del neurotransmisor purinérgico, el ATP actúa como factor trófico en el desarrollo y crecimiento celular, participando en la activación y migración de la microglía, y también en la mielinización axonal por oligodendrocitos. Hay dos tipos principales de receptores purinérgicos , el P1 que se une a la adenosina y el P2 que se une al ATP o al ADP, presentando diferentes cascadas de señalización. [31] [32] La vía de señalización Nrf2 / ARE tiene un papel fundamental en la lucha contra el estrés oxidativo, al que las neuronas son especialmente vulnerables debido a su alto consumo de oxígeno y alto contenido de lípidos. Esta vía neuroprotectora implica el control de la actividad neuronal por los astrocitos perisinápticos y la liberación de glutamato neuronal, con el establecimiento de sinapsis tripartitas. La activación de Nrf2 / ARE conduce a una mayor expresión de las enzimas involucradas en la síntesis y el metabolismo del glutatión, que tienen un papel clave en la respuesta antioxidante. [33] [34] [35] [36] La vía de señalización LKB1 / NUAK1 regula la ramificación del axón terminal en las neuronas corticales, mediante la captura local de mitocondrias inmovilizadas. Además de NUAK1 , la quinasa LKB1 actúa bajo otras enzimas efectoras como SAD-A / B y MARK, regulando así la polarización neuronal y el crecimiento axonal, respectivamente. Estas cascadas de quinasas implican también a Tau y otros MAP . [37] [38] [39] Un conocimiento extendido de estas y otras vías neuronales podría proporcionar nuevos objetivos terapéuticos potenciales para varias enfermedades crónicas neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer , Parkinson y Huntington , y también la esclerosis lateral amiotrófica . [31] [32] [33]
Células de sangre
Las células sanguíneas ( eritrocitos , leucocitos y plaquetas ) son producidas por hematopoyesis . Los eritrocitos tienen como función principal la entrega de O 2 a los tejidos, y esta transferencia se produce por difusión y está determinada por la tensión de O 2 (PO 2 ). El eritrocito es capaz de sentir la necesidad tisular de O 2 y provocar un cambio en el calibre vascular, a través de la vía de liberación de ATP , que requiere un aumento de cAMP , y está regulada por la fosfodiesterasa (PDE). Esta vía se puede activar a través de dos mecanismos: estímulo fisiológico (como tensión reducida de O2) y activación del receptor de prostaciclina (IPR). Esta vía incluye proteínas G heterotriméricas , adenilil ciclasa (AC), proteína quinasa A (PKA), regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR) y un conducto final que transporta ATP a la luz vascular ( pannexina 1 o canal aniónico dependiente de voltaje (VDAC) )). El ATP liberado actúa sobre los receptores purinérgicos de las células endoteliales, desencadenando la síntesis y liberación de varios vasodilatadores , como el óxido nítrico (NO) y la prostaciclina (PGI 2 ). [40] [41] El modelo actual de cascada de adhesión de leucocitos incluye muchos pasos mencionados en la Tabla 1. [42] La adhesión de leucocitos a células endoteliales mediada por integrinas está relacionada con cambios morfológicos tanto en leucocitos como en células endoteliales, que en conjunto apoyan a los leucocitos migración a través de las paredes venulares. Las pequeñas GTPasas Rho y Ras están implicadas en las principales vías de señalización de leucocitos subyacentes a la adhesión dependiente de integrinas estimuladas por quimiocinas , y tienen funciones importantes en la regulación de la forma, la adhesión y la motilidad de las células. [43]
Después de que ocurre una lesión vascular, las plaquetas son activadas por colágeno expuesto localmente (receptor de glucoproteína (GP) VI), trombina generada localmente (receptores PAR1 y PAR4), tromboxano A2 derivado de plaquetas (TxA2) (receptor TP) y ADP (P2Y1 y P2Y12). receptores) que se libera de las células dañadas o se secreta a partir de gránulos densos en plaquetas . El factor von Willebrand (VWF) sirve como molécula accesoria esencial. En términos generales, la activación plaquetaria iniciada por agonista lleva a una cascada de señalización que conduce a un aumento de la concentración de calcio citosólico. En consecuencia, la integrina α IIb β 3 se activa y la unión al fibrinógeno permite la agregación de plaquetas entre sí. El aumento de calcio citosólico también conduce al cambio de forma y la síntesis de TxA2, lo que lleva a la amplificación de la señal.
Linfocitos
El objetivo principal de las cascadas bioquímicas en los linfocitos es la secreción de moléculas que pueden suprimir las células alteradas o eliminar los agentes patógenos, mediante la proliferación, diferenciación y activación de estas células. Por lo tanto, los receptores antigénicos juegan un papel central en la transducción de señales en los linfocitos, porque cuando los antígenos interactúan con ellos conducen a una cascada de eventos de señales. Estos receptores, que reconocen el antígeno soluble (células B) o están unidos a una molécula en las células presentadoras de antígeno (células T), no tienen colas de citoplasma largas, por lo que están anclados a proteínas de señal, que contienen colas citoplasmáticas largas con un motivo. que puede fosforilarse ( ITAM - motivo de activación inmunorreceptor basado en tirosina) y dar lugar a diferentes vías de señal. El receptor de antígeno y la proteína señal forman un complejo estable, denominado BCR o TCR , en las células B o T, respectivamente. La familia Src es esencial para la transducción de señales en estas células, porque es responsable de la fosforilación de los ITAM. Por lo tanto, Lyn y Lck , en los linfocitos B y T, respectivamente, fosforilan motivos de activación basados en tirosina de inmunorreceptores después del reconocimiento del antígeno y el cambio conformacional del receptor, lo que conduce a la unión de las quinasas Syk / Zap-70 a ITAM y su activación. . La quinasa Syk es específica de los linfocitos B y Zap-70 está presente en las células T. Después de la activación de estas enzimas, algunas proteínas adaptadoras se fosforilan, como BLNK (células B) y LAT (células T). Estas proteínas después de la fosforilación se activan y permiten la unión de otras enzimas que continúan la cascada bioquímica. [4] [44] [45] [46] Un ejemplo de una proteína que se une a las proteínas adaptadoras y se activa es el PLC, que es muy importante en las vías de señalización de los linfocitos. PLC es responsable de la activación de PKC , a través de DAG y Ca 2+ , lo que conduce a la fosforilación de la molécula CARMA1 y la formación del complejo CBM. Este complejo activa la Iκκ quinasa, que fosforila I-κB, y luego permite la translocación de NF-κB al núcleo y la transcripción de genes que codifican citocinas , por ejemplo. Otros factores de transcripción como el complejo NFAT y AP1 también son importantes para la transcripción de citocinas . [45] [47] [48] [49] La diferenciación de células B a células plasmáticas también es un ejemplo de un mecanismo de señal en los linfocitos, inducido por un receptor de citocina . En este caso, algunas interleucinas se unen a un receptor específico, lo que conduce a la activación de la vía MAPK / ERK . En consecuencia, la proteína BLIMP1 se traduce e inhibe PAX5 , lo que permite la transcripción de genes de inmunoglobulina y la activación de XBP1 (importante para la formación del aparato secretor y la mejora de la síntesis de proteínas). [50] [51] [52] Además, los correceptores ( CD28 / CD19 ) juegan un papel importante porque pueden mejorar la unión antígeno / receptor e iniciar eventos en cascada paralelos, como la activación de PI3 Quinasa. Entonces, PIP3 es responsable de la activación de varias proteínas, como vav (conduce a la activación de la vía JNK , que en consecuencia conduce a la activación de c-Jun ) y btk (también puede activar PLC). [45] [53]
Huesos
Vía de señalización Wnt
La vía de señalización Wnt se puede dividir en canónica y no canónica. La señalización canónica implica la unión de Wnt a Frizzled y al correceptor LRP5, lo que conduce a la fosforilación de GSK3 y la inhibición de la degradación de la β-catenina, lo que resulta en su acumulación y translocación al núcleo, donde actúa como factor de transcripción. La señalización de Wnt no canónica se puede dividir en la ruta de polaridad celular plana (PCP) y la ruta de Wnt / calcio. Se caracteriza por la unión de Wnt a Frizzled y la activación de proteínas G y por un aumento de los niveles intracelulares de calcio a través de mecanismos que involucran PKC 50. [54] La vía de señalización de Wnt juega un papel significativo en la osteoblastogénesis y la formación ósea, induciendo la diferenciación de células pluripotentes mesenquimales en osteoblastos e inhiben la vía RANKL / RANK y la osteoclastogénesis. [55]
Vía de señalización RANKL / RANK
RANKL es un miembro de la superfamilia de ligandos TNF. Al unirse al receptor RANK, activa varias moléculas, como NF-kappa B, MAPK, NFAT y PI3K52. La vía de señalización RANKL / RANK regula la osteoclastogénesis, así como la supervivencia y activación de los osteoclastos. [56] [57]
Vía de señalización de adenosina
La adenosina es muy relevante en el metabolismo óseo, ya que juega un papel en la formación y activación tanto de los osteoclastos como de los osteoblastos. La adenosina actúa uniéndose a receptores purinérgicos e influyendo en la actividad de la adenilil ciclasa y la formación de cAMP y PKA 54. [58] La adenosina puede tener efectos opuestos sobre el metabolismo óseo, porque mientras que ciertos receptores purinérgicos estimulan la actividad de la adenilil ciclasa, otros tienen el efecto contrario. [58] [59] En determinadas circunstancias, la adenosina estimula la destrucción ósea y, en otras situaciones, promueve la formación de hueso, según el receptor purinérgico que se esté activando.
Células madre
Las capacidades de autorrenovación y diferenciación son propiedades excepcionales de las células madre. Estas células se pueden clasificar por su capacidad de diferenciación, que disminuye progresivamente con el desarrollo, en totipotentes, pluripotentes, multipotentes y unipotentes. [60]
El proceso de autorrenovación está altamente regulado por el ciclo celular y el control de la transcripción genética. Existen algunas vías de señalización, como LIF / JAK / STAT3 (factor inhibidor de leucemia / Janus quinasa / transductor de señal y activador de la transcripción 3) y BMP / SMADs / Id (proteínas morfogenéticas óseas / madres contra decapentapléjicos / inhibidor de la diferenciación), mediadas por factores de transcripción, reguladores epigenéticos y otros componentes, y son responsables de la expresión de genes de autorrenovación e inhibición de la expresión de genes de diferenciación, respectivamente. [61]
A nivel del ciclo celular hay un aumento de la complejidad de los mecanismos en las células madre somáticas. Sin embargo, se observa una disminución del potencial de autorrenovación con la edad. Estos mecanismos están regulados por las vías de señalización p16 Ink4a -CDK4 / 6- Rb y p19 Arf - p53 - P21 Cip1 . Las células madre embrionarias tienen actividad ciclina E-CDK2 constitutiva, que hiperfosforila e inactiva Rb. Esto conduce a una fase G1 corta del ciclo celular con una transición G1-S rápida y poca dependencia de señales mitogénicas o ciclinas D para la entrada de la fase S. En las células madre fetales, los mitógenos promueven una transición G1-S relativamente rápida a través de la acción cooperativa de la ciclina D-CDK4 / 6 y la ciclina E-CDK2 para inactivar las proteínas de la familia Rb. La expresión de p16 Ink4a y p19 Arf es inhibida por la regulación de la cromatina dependiente de Hmga2. Muchas células madre de adultos jóvenes están inactivas la mayor parte del tiempo. En ausencia de señales mitogénicas, las ciclina-CDK y la transición G1-S son suprimidas por inhibidores del ciclo celular, incluidas las proteínas de la familia Ink4 y Cip / Kip. Como resultado, Rb está hipofosforilado e inhibe E2F, promoviendo la quiescencia en la fase G0 del ciclo celular. La estimulación de mitógenos moviliza estas células en ciclo activando la expresión de ciclina D. En las células madre adultas mayores, la expresión del microARN let-7 aumenta, lo que reduce los niveles de Hmga2 y aumenta los niveles de p16 Ink4a y p19 Arf . Esto reduce la sensibilidad de las células madre a las señales mitogénicas al inhibir los complejos ciclina-CDK. Como resultado, las células madre no pueden ingresar al ciclo celular o la división celular se ralentiza en muchos tejidos. [62]
La regulación extrínseca se realiza mediante señales del nicho, donde se encuentran las células madre, que es capaz de promover el estado de reposo y la activación del ciclo celular en las células madre somáticas. [63] La división asimétrica es característica de las células madre somáticas, manteniendo el depósito de células madre en el tejido y la producción de células especializadas de las mismas. [64]
Las células madre muestran un elevado potencial terapéutico, principalmente en patologías hemato-oncológicas, como leucemias y linfomas. Se encontraron pequeños grupos de células madre en los tumores, llamadas células madre cancerosas. Existen evidencias de que estas células promueven el crecimiento tumoral y la metástasis. [sesenta y cinco]
Ovocitos
El ovocito es la célula femenina involucrada en la reproducción. [66] Existe una estrecha relación entre el ovocito y las células foliculares circundantes que es crucial para el desarrollo de ambos. [67] GDF9 y BMP15 producidos por el ovocito se unen a los receptores BMPR2 en las células foliculares activando SMAD 2/3 , asegurando el desarrollo folicular. [68] Al mismo tiempo , el crecimiento de los ovocitos se inicia mediante la unión de KITL a su receptor KIT en el ovocito, lo que lleva a la activación de la vía PI3K / Akt , lo que permite la supervivencia y el desarrollo de los ovocitos. [69] Durante la embriogénesis , los ovocitos inician la meiosis y se detienen en la profase I. Esta detención se mantiene por los niveles elevados de AMPc dentro del ovocito. [70] Recientemente se sugirió que cGMP coopera con cAMP para mantener la detención del ciclo celular . [70] [71] Durante la maduración meiótica, el pico de LH que precede a la ovulación activa la vía MAPK que conduce a la interrupción de la unión gap y la ruptura de la comunicación entre el ovocito y las células foliculares. La PDE3A se activa y degrada el AMPc, lo que conduce a la progresión del ciclo celular y la maduración de los ovocitos. [72] [73] El aumento de LH también conduce a la producción de progesterona y prostaglandinas que inducen la expresión de ADAMTS1 y otras proteasas, así como sus inhibidores. Esto conducirá a la degradación de la pared folicular, pero limitando el daño y asegurando que la ruptura ocurra en el lugar apropiado, liberando el ovocito hacia las trompas de Falopio . [74] [75] La activación de los ovocitos depende de la fertilización por los espermatozoides. [76] Se inicia con la atracción de los espermatozoides inducida por las prostaglandinas producidas por el ovocito, que crearán un gradiente que influirá en la dirección y la velocidad de los espermatozoides. [77] Después de la fusión con el ovocito, el PLC ζ de los espermatozoides se libera en el ovocito, lo que provoca un aumento en los niveles de Ca2 + que activará la CaMKII, que degradará el MPF y provocará la reanudación de la meiosis. [78] [79] El aumento de los niveles de Ca 2+ inducirá la exocitosis de los gránulos corticales que degradan los receptores de ZP , utilizados por los espermatozoides para penetrar en el ovocito, bloqueando la polispermia . [80] La desregulación de estas vías conducirá a varias enfermedades como el síndrome de falla en la maduración de los ovocitos que resulta en infertilidad . [81] Incrementar nuestro conocimiento molecular de los mecanismos de desarrollo de los ovocitos podría mejorar el resultado de los procedimientos de reproducción asistida , facilitando la concepción.
Espermatozoide
El espermatozoide es el gameto masculino. Después de la eyaculación, esta célula no está madura, por lo que no puede fertilizar el ovocito. Para tener la capacidad de fertilizar el gameto femenino, esta célula sufre una reacción de capacidad y acrosoma en el tracto reproductivo femenino. Las vías de señalización mejor descritas para los espermatozoides involucran estos procesos. La vía de señalización de cAMP / PKA conduce a la capacitación de los espermatozoides; sin embargo, la adenilil ciclasa en los espermatozoides es diferente de las células somáticas. La adenilil ciclasa en el espermatozoide no reconoce las proteínas G , por lo que es estimulada por bicarbonato e iones Ca 2+ . Entonces, se convierte el trifosfato de adenosina en el AMP cíclico, que activa la proteína quinasa A . PKA conduce a la fosforilación de proteínas tirosina. [82] [83] [84] La fosfolipasa C (PLC) participa en la reacción del acrosoma. ZP3 es una glicoproteína presente en la zona pelucida e interactúa con receptores en el espermatozoide. Entonces, ZP3 puede activar receptores acoplados a proteína G y receptores de tirosina quinasa , lo que conduce a la producción de PLC. PLC escinde el fosfolípido fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2) en diacilglicerol (DAG) e inositol 1,4,5-trifosfato . El IP3 se libera como una estructura soluble en el citosol y el DAG permanece unido a la membrana. IP3 se une a los receptores IP3, presentes en la membrana del acrosoma. Además, el calcio y el DAG juntos actúan para activar la proteína quinasa C , que luego fosforila otras moléculas, lo que conduce a una actividad celular alterada. Estas acciones provocan un aumento de la concentración citosólica de Ca 2+ que conduce a la dispersión de actina y, en consecuencia, promueve la fusión de la membrana plasmática y la membrana acrosómica externa. [85] [86] La progesterona es una hormona esteroidea producida en el cumulus oophorus. En las células somáticas, se une a los receptores del núcleo ; sin embargo, en el espermatozoide, sus receptores están presentes en la membrana plasmática. Esta hormona activa AKT que conduce a la activación de otras proteína quinasas, involucradas en la capacitación y reacción acrosómica. [87] [88] Cuando las ROS (especies reactivas de oxígeno) están presentes en alta concentración, pueden afectar la fisiología de las células, pero cuando están presentes en una concentración moderada son importantes para la reacción y la capacitación del acrosoma. Las ROS pueden interactuar con cAMP / PKA y la vía de la progesterona, estimulándolas. ROS también interactúa con la vía ERK que conduce a la activación de las proteínas Ras, MEK y similares a MEK. Estas proteínas activan la proteína tirosina quinasa (PTK) que fosforila varias proteínas importantes para la capacitación y la reacción acrosómica. [89] [90]
Embriones
Varias vías de señalización, como las vías FGF, WNT y TGF-β , regulan los procesos implicados en la embriogénesis .
Los ligandos de FGF (factor de crecimiento de fibroblastos) se unen a los receptores tirosina quinasa , FGFR (receptores del factor de crecimiento de fibroblastos), y forman un complejo estable con los correceptores HSPG (proteoglicanos de sulfato de heparán) que promoverán la autofosforilación del dominio intracelular de FGFR y la consiguiente activación de cuatro vías principales: MAPK / ERK , PI3K , PLCγ y JAK / STAT . [91] [92] [93]
- MAPK / ERK (proteína quinasa activada por mitógenos / quinasa regulada por señales extracelulares) regula la transcripción de genes a través de la fosforilación de quinasas sucesivas y en las células madre embrionarias humanas ayuda a mantener la pluripotencia. [93] [94] Sin embargo, en presencia de Activina A, un ligando de TGF-β, provoca la formación de mesodermo y neuroectodermo . [95]
- La fosforilación de fosfolípidos de membrana por PI3K (fosfatidilinositol 3-quinasa) da como resultado la activación de AKT / PKB (proteína quinasa B). Esta quinasa participa en la supervivencia celular y la inhibición de la apoptosis , el crecimiento celular y el mantenimiento de la pluripotencia en células madre embrionarias . [93] [96] [97]
- PLC γ (fosfoinositido fosfolipasa C γ) hidroliza los fosfolípidos de la membrana para formar IP3 (trifosfato de inositol) y DAG (diacilglicerol), lo que lleva a la activación de quinasas y regula los movimientos morfogénicos durante la gastrulación y la neurulación . [91] [92] [98]
- STAT (Signal Trandsducer and Activator of Transcription) es fosforilado por JAK (Janus Kinase) y regula la transcripción de genes, determinando el destino celular. En las células madre embrionarias de ratón, esta vía ayuda a mantener la pluripotencia. [92] [93]
La vía WNT permite la función de la β-catenina en la transcripción génica, una vez que la interacción entre el ligando WNT y el receptor acoplado a proteína G Frizzled inhibe la GSK-3 (glucógeno sintasa quinasa-3) y, por lo tanto, la formación del complejo de destrucción de la β-catenina. [93] [99] [100] Aunque existe cierta controversia sobre los efectos de esta vía en la embriogénesis, se cree que la señalización de WNT induce la formación de estrías primitivas , mesodermo y endodermo . [100] En la vía del TGF-β (factor de crecimiento transformante β), los ligandos BMP (proteína morfogénica ósea), activina y nodales se unen a sus receptores y activan los Smad que se unen al ADN y promueven la transcripción de genes. [93] [101] [102] La activina es necesaria para la diferenciación del mesodermo y, en especial, del endodermo , y Nodal y BMP participan en el patrón embrionario. La BMP también es responsable de la formación de tejidos extraembrionarios antes y durante la gastrulación, y de la diferenciación temprana del mesodermo, cuando se activan las vías de Activina y FGF. [101] [102] [103]
Construcción de vías
La construcción de vías ha sido realizada por grupos individuales que estudian una red de interés (por ejemplo, vía de señalización inmunológica), así como por grandes consorcios de bioinformática (por ejemplo, el Proyecto Reactome) y entidades comerciales (por ejemplo, Ingenuity Systems ). La construcción de caminos es el proceso de identificar e integrar las entidades, interacciones y anotaciones asociadas, y poblar la base de conocimiento. La construcción de vías puede tener un objetivo basado en datos (DDO) o un objetivo basado en conocimiento (KDO). La construcción de rutas impulsadas por datos se utiliza para generar información de relaciones de genes o proteínas identificadas en un experimento específico, como un estudio de microarrays. [104] La construcción de vías impulsada por el conocimiento implica el desarrollo de una base de conocimientos de vías detallada para dominios de interés particulares, como un tipo de célula, una enfermedad o un sistema. El proceso de curación de una ruta biológica implica identificar y estructurar el contenido, extraer información de forma manual y / o computacional, y ensamblar una base de conocimientos utilizando las herramientas de software adecuadas. [105] Un esquema que ilustra los principales pasos involucrados en los procesos de construcción basados en datos y conocimientos. [104]
Para la construcción de vías DDO o KDO, el primer paso es extraer información pertinente de fuentes de información relevantes sobre las entidades e interacciones. La información recuperada se ensambla usando formatos apropiados, estándares de información y herramientas de construcción de vías para obtener un prototipo de vía. La vía se refina aún más para incluir anotaciones específicas del contexto, como especies, tipo de célula / tejido o tipo de enfermedad. Luego, los expertos en el dominio pueden verificar la ruta y los curadores pueden actualizarla en función de los comentarios adecuados. [106] Los intentos recientes de mejorar la integración del conocimiento han llevado a clasificaciones refinadas de entidades celulares, como GO, y al ensamblaje de repositorios de conocimiento estructurados. [107] Los repositorios de datos, que contienen información sobre secuencia de datos, metabolismo, señalización, reacciones e interacciones, son una fuente importante de información para la construcción de vías. [108] En la siguiente tabla se describen algunas bases de datos útiles. [104]
Base de datos | Tipo de curación | GO Anotación (S / N) | Descripción | |
---|---|---|---|---|
1. Bases de datos de interacciones proteína-proteína | ||||
UNIR | Curación manual | norte | 200.000 interacciones y complejos biomoleculares documentados | |
MENTA | Curación manual | norte | Interacciones verificadas experimentalmente | |
HPRD | Curación manual | norte | Presentación elegante y completa de las interacciones, entidades y evidencias. | |
MPact | Curación manual y automatizada | norte | Interacciones de levadura. Una parte de MIPS | |
DIP [ enlace muerto permanente ] | Curación manual y automatizada | Y | Interacciones determinadas experimentalmente | |
Intacto | Curación manual | Y | Base de datos y sistema de análisis de interacciones binarias y multi-proteicas | |
PDZBase | Curación manual | norte | Dominio PDZ que contiene proteínas | |
GNPV [ enlace muerto permanente ] | Curación manual y automatizada | Y | Basado en experimentos y literatura específicos | |
BioGrid | Curación manual | Y | Interacciones físicas y genéticas | |
UniHi | Curación manual y automatizada | Y | Interacciones integrales de proteínas humanas | |
OPHID | Curación manual | Y | Combina PPI de BIND, HPRD y MINT | |
2. Bases de datos de la vía metabólica | ||||
EcoCyc | Curación manual y automatizada | Y | Todo el genoma y la maquinaria bioquímica de E. Coli | |
MetaCyc | Curación manual | norte | Rutas de más de 165 especies | |
HumanCyc | Curación manual y automatizada | norte | Vías metabólicas humanas y genoma humano | |
BioCyc | Curación manual y automatizada | norte | Colección de bases de datos para varios organismos. | |
3. Bases de datos de la vía de señalización | ||||
KEGG [ enlace muerto permanente ] | Curación manual | Y | Colección completa de vías como enfermedades humanas, señalización, vías de procesamiento de información genética. Enlaces a varias bases de datos útiles | |
PANTERA | Curación manual | norte | Compendio de vías metabólicas y de señalización construido con CellDesigner. Las rutas se pueden descargar en formato SBML | |
Reactome | Curación manual | Y | Diseño jerárquico. Amplios enlaces a bases de datos relevantes como NCBI, ENSEMBL, UNIPROT, HAPMAP, KEGG, CHEBI, PubMed, GO. Sigue los estándares PSI-MI | |
Biomodelos | Curación manual | Y | Los expertos en el dominio seleccionaron mapas de conexiones biológicas y modelos matemáticos asociados | |
STKE | Curación manual | norte | Repositorio de vías canónicas | |
Sistemas de ingenio | Curación manual | Y | Base comercial de conocimientos biológicos de mamíferos sobre genes, fármacos, procesos químicos, celulares y patológicos, y vías de señalización y metabólicas. | |
Red de señalización humana | Curación manual | Y | Red de señalización humana curada por literatura, la base de datos de red de señalización humana más grande | |
PID [ enlace muerto permanente ] | Curación manual | Y | Compendio de varias vías de señalización ensambladas y altamente estructuradas | |
BioPP | Curación manual y automatizada | Y | Repositorio de rutas biológicas construido con CellDesigner |
Leyenda: Y - Sí, N - No; BIND - Base de datos de la red de interacción biomolecular, DIP - Base de datos de proteínas que interactúan, GNPV - Visor de plataforma de red del genoma, HPRD = Base de datos de referencia de proteínas humanas, MINT - Base de datos de interacción molecular, MIPS - Centro de información de Munich para secuencias de proteínas, UNIHI - Interactoma humano unificado, OPHID - Base de datos de interacción humana prevista en línea, EcoCyc - Enciclopedia de genes y metabolismo de E. Coli, MetaCyc - Base de datos de vías metabólicas, KEGG - Enciclopedia de genes y genomas de Kyoto, PANTHER - Base de datos de análisis de proteínas a través de relaciones evolutivas, STKE - Entorno de conocimiento de transducción de señales, PID - Base de datos de interacción de vías, BioPP - Publicador de vías biológicas. Puede encontrar una lista completa de recursos en http://www.pathguide.org .
KEGG
La creciente cantidad de información genómica y molecular es la base para comprender los sistemas biológicos de orden superior, como la célula y el organismo, y sus interacciones con el medio ambiente, así como para aplicaciones médicas, industriales y otras aplicaciones prácticas. El recurso KEGG [109] proporciona una base de conocimientos de referencia para vincular genomas con sistemas biológicos, categorizados como bloques de construcción en el espacio genómico (KEGG GENES), el espacio químico (KEGG LIGAND), diagramas de cableado de redes de interacción y redes de reacción (KEGG PATHWAY ) y ontologías para la reconstrucción de vías (base de datos BRITE). [110] La base de datos KEGG PATHWAY es una colección de mapas de rutas dibujados manualmente para el metabolismo , procesamiento de información genética, procesamiento de información ambiental como transducción de señales, interacción ligando- receptor y comunicación celular, varios otros procesos celulares y enfermedades humanas, todos basados en extensas estudio de la literatura publicada. [111]
GenMAPP
Gene Map Annotator y Pathway Profiler ( GenMAPP ) [112], un programa informático independiente, de código abierto y gratuito, está diseñado para organizar, analizar y compartir datos a escala del genoma en el contexto de las vías biológicas. La base de datos GenMAPP admite múltiples anotaciones de genes y especies, así como la creación de bases de datos de especies personalizadas para un número potencialmente ilimitado de especies. [113] Los recursos de la vía se amplían utilizando información de homología para traducir el contenido de la vía entre especies y ampliar las vías existentes con datos derivados de las interacciones y coexpresión de proteínas conservadas. Se implementó un nuevo modo de visualización de datos que incluye el curso del tiempo, el polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) y el empalme con la base de datos GenMAPP para respaldar el análisis de datos complejos. GenMAPP también ofrece formas innovadoras de mostrar y compartir datos mediante la incorporación de la exportación HTML de análisis para conjuntos completos de rutas como páginas web organizadas. [114] En resumen, GenMAPP proporciona un medio para interrogar rápidamente datos experimentales complejos en busca de cambios a nivel de ruta en una amplia gama de organismos.
Reactome
Dada la composición genética de un organismo, el conjunto completo de posibles reacciones constituye su reactoma . Reactome , que se encuentra en http://www.reactome.org, es un recurso curado y revisado por pares de datos de procesos / vías biológicos humanos. La unidad básica de la base de datos de Reactome es una reacción; Las reacciones luego se agrupan en cadenas causales para formar vías [115] El modelo de datos de Reactome nos permite representar muchos procesos diversos en el sistema humano, incluidas las vías del metabolismo intermedio, vías reguladoras y transducción de señales, y procesos de alto nivel, tales como como el ciclo celular . [116] Reactome proporciona un marco cualitativo, sobre el cual se pueden superponer datos cuantitativos. Se han desarrollado herramientas para facilitar la entrada y anotación de datos personalizados por biólogos expertos, y para permitir la visualización y exploración del conjunto de datos terminado como un mapa de proceso interactivo. [117] Aunque el dominio curativo primario son las vías del Homo sapiens, las proyecciones electrónicas de las vías humanas sobre otros organismos se crean regularmente a través de supuestos ortólogos, lo que hace que Reactome sea relevante para las comunidades de investigación de organismos modelo. La base de datos está disponible públicamente en términos de código abierto, lo que permite que tanto su contenido como su infraestructura de software se utilicen y redistribuyan libremente. El estudio de perfiles transcripcionales completos y la catalogación de interacciones proteína-proteína ha proporcionado mucha información biológica valiosa, desde el genoma o proteoma hasta la fisiología de un organismo, un órgano, un tejido o incluso una sola célula. La base de datos de Reactome que contiene un marco de posibles reacciones que, cuando se combina con la expresión y los datos cinéticos enzimáticos, proporciona la infraestructura para los modelos cuantitativos, por lo tanto, una visión integrada de los procesos biológicos, que vincula dichos productos génicos y se puede extraer sistemáticamente mediante el uso de aplicaciones bioinformáticas . [118] Los datos de Reactome están disponibles en una variedad de formatos estándar, incluidos BioPAX , SBML y PSI-MI, y también permiten el intercambio de datos con otras bases de datos de vías, como Cycs, KEGG y asombrar , y bases de datos de interacción molecular, como BIND y HPRD . La próxima publicación de datos cubrirá la apoptosis, incluidas las vías de señalización del receptor de muerte y las vías Bcl2, así como las vías implicadas en la hemostasia . Otros temas actualmente en desarrollo incluyen varias vías de señalización, mitosis , fototransducción visual y hematopoyesis . [119] En resumen, Reactome proporciona resúmenes curados de alta calidad de procesos biológicos fundamentales en humanos en una forma de visualización amigable para los biólogos de datos de rutas, y es un proyecto de código abierto.
Enfoques orientados a caminos
En la era posgenómica, las técnicas de secuenciación de alto rendimiento y de elaboración de perfiles de genes / proteínas han transformado la investigación biológica al permitir un seguimiento exhaustivo de un sistema biológico, lo que arroja una lista de genes o proteínas expresados diferencialmente, que es útil para identificar genes que pueden tener funciones. en un fenómeno o fenotipo dado. [120] Con los microarrays de ADN y la ingeniería genética de todo el genoma, es posible examinar los perfiles de expresión génica global para aportar una gran cantidad de datos genómicos al dominio público. Con la interferencia de ARN, es posible destilar las inferencias contenidas en la literatura experimental y las bases de datos primarias en bases de conocimiento que consisten en representaciones anotadas de vías biológicas. En este caso, se sabe que genes y proteínas individuales están involucrados en procesos, componentes o estructuras biológicos, así como en cómo y dónde interactúan los productos génicos entre sí. [121] [122] Enfoques orientados a rutas para analizar datos de microarrays, agrupando listas largas de genes, proteínas y / u otras moléculas biológicas individuales de acuerdo con las rutas en las que están involucradas en conjuntos más pequeños de genes o proteínas relacionados, lo que reduce la complejidad, han demostrado ser útiles para conectar datos genómicos a procesos y sistemas biológicos específicos. La identificación de vías activas que difieren entre dos condiciones puede tener más poder explicativo que una simple lista de genes o proteínas diferentes. Además, una gran cantidad de métodos analíticos de vías explotan el conocimiento de las vías en repositorios públicos como Gene Ontology (GO) o la Enciclopedia de genes y genomas de Kyoto ( KEGG ), en lugar de inferir vías a partir de mediciones moleculares. [123] [124] Además, diferentes enfoques de investigación han dado a la palabra "vía" diferentes significados. Por ejemplo, "vía" puede denotar una vía metabólica que implica una secuencia de reacciones de moléculas pequeñas catalizadas por enzimas, o una vía de señalización que implica un conjunto de reacciones de fosforilación de proteínas y eventos de regulación de genes. Por lo tanto, el término "análisis de rutas" tiene una aplicación muy amplia. Por ejemplo, puede referirse al análisis de redes de interacción física (p. Ej., Interacciones proteína-proteína), simulación cinética de vías y análisis de vías en estado estable (p. Ej., Análisis de balance de flujo), así como su uso en la inferencia de vías de expresión y secuencia de datos. Se han desarrollado varias herramientas de análisis de enriquecimiento funcional [125] [126] [127] [128] y algoritmos [129] para mejorar la interpretación de los datos. Los métodos de análisis de rutas basados en la base de conocimientos existentes en cada generación se han resumido en la literatura reciente. [130]
Aplicaciones del análisis de vías en medicina
Cáncer colorrectal (CCR)
Se utilizó un paquete de programa MatchMiner para escanear los nombres de HUGO en busca de genes clonados de interés que se escanean y luego se ingresan en GoMiner, que aprovechó el GO para identificar los procesos biológicos, las funciones y los componentes representados en el perfil del gen. Además, la base de datos para anotación, visualización y descubrimiento integrado ( DAVID ) y la base de datos KEGG se pueden utilizar para el análisis de datos de expresión de microarrays y el análisis de cada proceso biológico de GO (P), componente celular (C) y función molecular (F ) ontología. Además, las herramientas DAVID se pueden utilizar para analizar las funciones de los genes en las vías metabólicas y mostrar las relaciones biológicas entre genes o productos genéticos y pueden representar vías metabólicas. Estas dos bases de datos también proporcionan herramientas bioinformáticas en línea para combinar información bioquímica específica sobre un determinado organismo y facilitar la interpretación de los significados biológicos de los datos experimentales. Mediante el uso de un enfoque combinado de tecnologías de microarrays y bioinformática, se ha demostrado un mecanismo metabólico potencial que contribuye al cáncer colorrectal (CCR) [131]. Varios factores ambientales pueden estar involucrados en una serie de puntos a lo largo de la ruta genética hacia el CCR. Estos incluyen genes asociados con el metabolismo de los ácidos biliares, el metabolismo de la glucólisis y las vías del metabolismo de los ácidos grasos , lo que respalda la hipótesis de que algunas alteraciones metabólicas observadas en el carcinoma de colon pueden ocurrir en el desarrollo del CCR. [131]
Enfermedad de Parkinson (EP)
Los modelos celulares son fundamentales para diseccionar un proceso patológico complejo en eventos moleculares más simples. La enfermedad de Parkinson (EP) es multifactorial y clínicamente heterogénea; la etiología de la forma esporádica (y más común) aún no está clara y hasta ahora solo se han aclarado algunos mecanismos moleculares en la cascada neurodegenerativa . En un panorama tan multifacético, es particularmente importante identificar modelos experimentales que simplifiquen el estudio de las diferentes redes de proteínas y genes involucrados. Los modelos celulares que reproducen algunas de las características de las neuronas que degeneran en la EP han contribuido a muchos avances en nuestra comprensión del flujo patógeno de la enfermedad. En particular, las vías bioquímicas fundamentales (es decir, apoptosis y estrés oxidativo , deterioro mitocondrial y mitofagia disfuncional , estrés de proteínas desplegadas y eliminación inadecuada de proteínas mal plegadas) se han explorado ampliamente en líneas celulares, desafiadas con agresiones tóxicas o modificadas genéticamente. El papel central de la α-sinucleína ha generado muchos modelos con el objetivo de dilucidar su contribución a la desregulación de varios procesos celulares. Los modelos celulares clásicos parecen ser la elección correcta para estudios preliminares sobre la acción molecular de nuevos fármacos o toxinas potenciales y para comprender el papel de factores genéticos individuales. Además, la disponibilidad de nuevos sistemas celulares, como los cíbridos o las células madre pluripotentes inducidas, ofrece la oportunidad de aprovechar las ventajas de una investigación in vitro, aunque reflejando más de cerca la población celular afectada. [132]
Enfermedad de Alzheimer (EA)
La degeneración sináptica y la muerte de las células nerviosas son características definitorias de la enfermedad de Alzheimer (EA), los trastornos neurodegenerativos relacionados con la edad más prevalentes. En la EA, las neuronas del hipocampo y el prosencéfalo basal (regiones del cerebro que sirven a las funciones de aprendizaje y memoria) son selectivamente vulnerables. Los estudios de tejido cerebral post mórtem de personas con EA han proporcionado evidencia de mayores niveles de estrés oxidativo, disfunción mitocondrial y absorción deficiente de glucosa en poblaciones neuronales vulnerables. Los estudios de modelos de cultivos animales y celulares de la EA sugieren que los niveles elevados de estrés oxidativo ( peroxidación de lípidos de membrana , en particular) pueden alterar el metabolismo energético neuronal y la homeostasis iónica , al afectar la función de las ATPasas motrices de iones de membrana , los transportadores de glucosa y glutamato . Por tanto, tal compromiso oxidativo y metabólico puede hacer que las neuronas sean vulnerables a la excitotoxicidad y la apoptosis . Estudios recientes sugieren que la EA puede manifestar alteraciones sistémicas en el metabolismo energético (p. Ej., Aumento de la resistencia a la insulina y desregulación del metabolismo de la glucosa). La evidencia emergente de que la restricción dietética puede prevenir el desarrollo de la EA es consistente con un componente "metabólico" importante de estos trastornos, y proporciona optimismo de que estos devastadores trastornos cerebrales del envejecimiento pueden prevenirse en gran medida. [133]
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enlaces externos
- Recurso de KEGG
- Herramientas DAVID
- GenMAPP
- GoMiner
- Pathguide
- [1]