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Tesofensina
Estructura química tesofensina.png
Datos clinicos
Categoría de embarazo
  • No aplica
Vías de administraciónOral
Código ATC
  • Ninguno
Estatus legal
Estatus legal
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad90%
Metabolismo15-20% renal; hepático: CYP3A4
Vida media de eliminación220 horas
ExcreciónNo aplica
Identificadores
  • (1 R , 2 R , 3 S ) -3- (3,4-diclorofenil) -2- (etoximetil) -8-metil-8-azabiciclo [3.2.1] octano
Número CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
Tablero CompTox ( EPA )
Datos químicos y físicos
FórmulaC 17 H 23 Cl 2 N O
Masa molar328,28  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Clc1ccc (cc1Cl) [C @ H] 3C [C @ H] 2N (C) [C @ H] (CC2) [C @@ H] 3COCC
  • EnChI = 1S / C17H23Cl2NO / c1-3-21-10-14-13 (9-12-5-7-17 (14) 20 (12) 2) 11-4-6-15 (18) 16 (19) 8-11 / h4,6,8,12-14,17H, 3,5,7,9-10H2,1-2H3 / t12-, 13 +, 14 +, 17 + / m0 / s1 ☒norte
  • Clave: VCVWXKKWDOJNIT-ZOMKSWQUSA-N ☒norte
 ☒nortechequeY (¿qué es esto?) (verificar)  

La tesofensina ( NS2330 ) es un inhibidor de la recaptación de serotonina-noradrenalina-dopamina de la familia de fármacos feniltropano , que se está desarrollando para el tratamiento de la obesidad . [1] Tesofensine fue desarrollado originalmente por una empresa de biotecnología danesa, NeuroSearch, que transfirió los derechos a Saniona en 2014. [2]

A partir de 2019, se suspendió la tesofensina para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y Parkinson, pero se encuentra en un ensayo clínico de fase III para la obesidad. [3]

Historia [ editar ]

La tesofensina se investigó originalmente para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson , [4] y posteriormente se retiró del desarrollo para estas aplicaciones después de que los primeros resultados de los ensayos mostraran una eficacia limitada para el tratamiento de estas enfermedades. [5] [6] Sin embargo, la pérdida de peso se informó constantemente como un evento adverso en los estudios originales, especialmente en pacientes con sobrepeso u obesidad . [7] Por lo tanto, se decidió buscar el desarrollo de tesofensina para el tratamiento de la obesidad.

La tesofensina actúa principalmente como un supresor del apetito , pero posiblemente también actúa aumentando el gasto energético en reposo. [8] Se han completado con éxito los ensayos clínicos de fase II para el tratamiento de la obesidad.

Farmacología [ editar ]

Metabolismo y vida media [ editar ]

La tesofensina tiene una vida media prolongada de aproximadamente 9 días (220 h) [4] "y es principalmente metabolizada por el citocromo P4503A4 ( CYP3A4 ) a su metabolito desalquilo M1" NS2360. [9] [10] NS2360 es el único metabolito detectable en el plasma humano. Tiene una vida media más larga que la tesofensina, es decir, aproximadamente 16 días (374 h) en humanos, y tiene una exposición de 31 a 34% del compuesto original en estado estacionario. Los datos in vivo indican que NS2360 es responsable de aproximadamente el 6% de la actividad de tesofensina. Al igual que en los animales, el riñón parece desempeñar solo un papel menor en el aclaramiento de tesofensina en humanos (alrededor del 15-20%).

Selectividad del transportador [ editar ]

Originalmente se había informado de que tiene Tesofensine IC 50 de 8,0, 3,2 y 11.0nM en el DAT , NAT y 5HTT . [11] Sin embargo, más recientemente, se presentaron los siguientes datos: IC 50 (nM) NE 1.7, SER 11, DA 65. [ [12] citado en [13] ] El IC 50 revisado explicaría adecuadamente la falta de eficacia en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson , es decir , potencia DRI insuficiente en relación con SERT y NET. Esto también podría ayudar a explicar por qué los consumidores de estimulantes humanos no se autoadministran de manera confiable [14]ya que se ha creído que para esto es necesaria la inhibición de DAT y no la inhibición de NET. [15] [16]

La tesofensina también potencia indirectamente la neurotransmisión colinérgica [17] que ha demostrado tener efectos beneficiosos sobre la cognición , particularmente en el aprendizaje y la memoria. Se ha demostrado que el tratamiento sostenido con tesofensina aumenta los niveles de BDNF en el cerebro y posiblemente tenga un efecto antidepresivo . [12]

Ensayos clínicos [ editar ]

Los resultados del ensayo de fase IIB (TIPO-1) informados en The Lancet [18] mostraron niveles de pérdida de peso durante un período de 6 meses que fueron significativamente mayores que los alcanzados con cualquier fármaco actualmente disponible. Los pacientes perdieron un promedio de 12,8 kg con la dosis de 1 mg, 11,3 kg con la dosis de 0,5 mg y 6,7 kg con la dosis de 0,25 mg, en comparación con una pérdida de 2,2 kg en el grupo de placebo .

A todos los participantes se les indicó que siguieran una dieta con un déficit de 300 kcal y que aumentaran su actividad física gradualmente a 30-60 minutos de ejercicio por día. Las pérdidas medias de peso restadas con placebo fueron del 4,5%, 9,2% y 10,6% en los grupos de dosis de 0,25 mg, 0,5 mg y 1 mg, respectivamente. Esto es aproximadamente el doble de la pérdida de peso que producen los medicamentos actualmente aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento de la obesidad.

NeuroSearch también ha informado resultados provisionales [8] de un estudio de etiqueta abierta de 48 semanas, ensayo de extensión (TIPO-4) en el que se reinscribieron 140 pacientes que completaron el ensayo de fase IIB de 24 semanas (TIPO-1) después de una media de 3 meses de lavado. Todos fueron tratados inicialmente con 0,5 mg de tesofensina una vez al día, pero se permitió la titulación ascendente a 1,0 mg una vez al día en las primeras 24 semanas del estudio de extensión. En este momento, todos los sujetos continuaron con la dosis de 0,5 mg durante 24 semanas más. Los resultados provisionales de 24 semanas para aquellos que fueron tratados previamente con tesofensina 0,5 mg en TIPO-1 mostraron una pérdida de peso media total de entre 13 kg y 14 kg durante 48 semanas de tratamiento. Además, TIPO-4 confirmó los resultados de TIPO-1 ya que los pacientes que fueron tratados previamente con placebo perdieron aproximadamente 9 kg en las primeras 24 semanas del estudio TIPO-4.

Eventos adversos [ editar ]

En general, el perfil de seguridad de la tesofensina es similar al de los medicamentos aprobados actualmente para el tratamiento de la obesidad. Los efectos secundarios notificados con más frecuencia en la población obesa fueron sequedad de boca, dolor de cabeza, náuseas, insomnio, diarrea y estreñimiento. Se observó un patrón dependiente de la dosis para la boca seca y el insomnio. La tasa general de retiros debido a eventos adversos en los ensayos clínicos en la población obesa fue del 13% con tesofensina y del 6% con placebo. Los aumentos de la presión arterial y la frecuencia cardíaca con las dosis terapéuticamente relevantes de tesofensina (0,25 mg y 0,5 mg) fueron de 1-3 mmHg y hasta 8 lpm, respectivamente. [8] [18]

Al concluir los ensayos clínicos de fase II, Saniona anunció que la tesofensina se toleró bien con una baja incidencia de eventos adversos, un bajo aumento de la frecuencia cardíaca y ningún efecto significativo sobre la presión arterial. [19]

Ver alao [ editar ]

  • Hiperforina
  • Feniciclidina
  • Indatraline
  • Dexanabinol

Referencias [ editar ]

  1. ^ Doggrell SA. "Tesofensina: un nuevo y potente medicamento para la pérdida de peso. Evaluación de: Astrup A, Breum L, Jensen TJ, Kroustrup JP, Larsen TM. Efecto de la tesofensina en la pérdida de peso corporal, la composición corporal y la calidad de vida en pacientes obesos: un doble aleatorizado -Ensayo ciego controlado con placebo. Lancet 2009 372 ; 1906-13 " Doggrell SA (julio de 2009). "Tesofensina: un nuevo y potente medicamento para la pérdida de peso. Evaluación de: Astrup A, Breum L, Jensen TJ, Kroustrup JP, Larsen TM. Efecto de la tesofensina en la pérdida de peso corporal, la composición corporal y la calidad de vida en pacientes obesos: un estudio aleatorizado ensayo doble ciego controlado con placebo. Lancet 2008; 372: 1906-13 " (PDF) . Opinión de expertos sobre fármacos en investigación . 18(7): 1043–6. doi : 10.1517 / 13543780902967632 . PMID  19548858 .
  2. ^ "NeuroSearch A / S firma acuerdo para transferir proyectos de fase I-II NS2359 y NS2330 (Tesofensine)" . Anuncio de la empresa NeuroSearch . Consultado el 30 de octubre de 2014 .
  3. ^ "Tesofensina - Saniona" . AdisInsight . Springer Publishing . 29 de enero de 2019 . Consultado el 31 de octubre de 2019 .
  4. ↑ a b Bara-Jimenez W, Dimitrova T, Sherzai A, Favit A, Mouradian MM, Chase TN (octubre de 2004). "Efecto del inhibidor de la recaptación de monoaminas NS 2330 en la enfermedad de Parkinson avanzada" . Trastornos del movimiento . 19 (10): 1183–6. doi : 10.1002 / mds.20124 . PMID 15390018 . 
  5. ^ Hauser RA, Salin L, Juhel N, Konyago VL (febrero de 2007). "Ensayo aleatorizado del inhibidor de la recaptación de triple monoamina NS 2330 (tesofensina) en la enfermedad de Parkinson temprana". Trastornos del movimiento . 22 (3): 359–65. doi : 10.1002 / mds.21258 . PMID 17149725 . 
  6. ^ Rascol O, Poewe W, Lees A, Aristin M, Salin L, Juhel N, et al. (Mayo de 2008). "Tesofensina (NS 2330), un inhibidor de la recaptación de monoaminas, en pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada y fluctuaciones motoras: el estudio ADVANS" . Archivos de Neurología . 65 (5): 577–83. doi : 10.1001 / archneur.65.5.577 . PMID 18474731 . 
  7. ^ Astrup A, Meier DH, Mikkelsen BO, Villumsen JS, Larsen TM (junio de 2008). "Pérdida de peso producida por tesofensina en pacientes con enfermedad de Parkinson o Alzheimer" . La obesidad . 16 (6): 1363–9. doi : 10.1038 / oby.2008.56 . PMID 18356831 . 
  8. ^ a b c NeuroSearch. "Tesofensina". http://www.neurosearch.dk/Default.aspx?ID=118 Consultado el 17 de mayo de 2010.
  9. ^ Lehr T, Staab A, Tillmann C, Trommeshauser D, Raschig A, Schaefer HG, Kloft C (julio de 2007). "Modelado farmacocinético poblacional de NS2330 (tesofensina) y su principal metabolito en pacientes con enfermedad de Alzheimer" . Revista británica de farmacología clínica . 64 (1): 36–48. doi : 10.1111 / j.1365-2125.2007.02855.x . PMC 2000606 . PMID 17324246 .  
  10. ^ Lehr T, Staab A, Tillmann C, Nielsen EØ, Trommeshauser D, Schaefer HG, Kloft C (enero de 2008). "Contribución del metabolito activo M1 a la actividad farmacológica de tesofensina in vivo: un enfoque de modelado farmacocinético-farmacodinámico" . Revista británica de farmacología . 153 (1): 164–74. doi : 10.1038 / sj.bjp.0707539 . PMC 2199391 . PMID 17982477 .  
  11. ^ Jorgen Scheel-Kruger, Peter Moldt, Frank Watjen. Derivados de tropano, su preparación y uso. Patente de Estados Unidos 6.288.079
  12. ↑ a b Larsen MH, Rosenbrock H, Sams-Dodd F, Mikkelsen JD (enero de 2007). "Expresión de factor neurotrófico derivado del cerebro, ARNm de proteína del citoesqueleto regulado por actividad y mejora de la neurogénesis del hipocampo adulto en ratas después del tratamiento crónico y subcrónico con el inhibidor de la recaptación de triple monoamina tesofensina". Revista europea de farmacología . 555 (2-3): 115-21. doi : 10.1016 / j.ejphar.2006.10.029 . PMID 17112503 . 
  13. ^ Marks DM, Pae CU, Patkar AA (diciembre de 2008). "Inhibidores de la triple recaptación: la próxima generación de antidepresivos" . Neurofarmacología actual . 6 (4): 338–43. doi : 10.2174 / 157015908787386078 . PMC 2701280 . PMID 19587855 .  
  14. ^ Schoedel KA, Meier D, Chakraborty B, Manniche PM, Sellers EM (julio de 2010). "Efectos subjetivos y objetivos del nuevo inhibidor de triple recaptación tesofensina en usuarios de estimulantes recreativos". Farmacología clínica y terapéutica . 88 (1): 69–78. doi : 10.1038 / clpt.2010.67 . PMID 20520602 . 
  15. ^ Wee S, Wang Z, He R, Zhou J, Kozikowski AP, Woolverton WL (abril de 2006). "Papel del aumento de la neurotransmisión noradrenérgica en la autoadministración de fármacos". Dependencia de drogas y alcohol . 82 (2): 151–7. doi : 10.1016 / j.drugalcdep.2005.09.002 . PMID 16213110 . 
  16. ^ Wee S, Woolverton WL (septiembre de 2004). "Evaluación de los efectos reforzantes de la atomoxetina en monos: comparación con metilfenidato y desipramina". Dependencia de drogas y alcohol . 75 (3): 271–6. doi : 10.1016 / j.drugalcdep.2004.03.010 . PMID 15283948 . 
  17. ^ http://eprints.qut.edu.au/29667/1/c29667.pdf
  18. ^ a b Astrup A, Madsbad S, Breum L, Jensen TJ, Kroustrup JP, Larsen TM (noviembre de 2008). "Efecto de la tesofensina sobre la pérdida de peso corporal, la composición corporal y la calidad de vida en pacientes obesos: un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo". Lancet . 372 (9653): 1906–1913. doi : 10.1016 / S0140-6736 (08) 61525-1 . PMID 18950853 . 
  19. ^ "La tesofensina de Saniona cumple los criterios de valoración primarios y secundarios en el ensayo de registro de obesidad de fase 3" (Comunicado de prensa). Saniona AB. GlobeNewswire. 17 de diciembre de 2018 . Consultado el 31 de octubre de 2019 .