Los feniltropanos (PT) se desarrollaron originalmente para reducir la adicción y dependencia de la cocaína . [2] [3] En general, estos compuestos actúan como inhibidores de los transportadores de recaptación de monoaminas plasmalemmales . Aunque RTI tiene una posición sólida en este campo, [ cita requerida ] no son los únicos investigadores que han preparado estos análogos. Esta investigación se ha extendido más allá de las últimas dos décadas y ha acelerado su ritmo en los últimos tiempos, creando numerosos feniltropanos a medida que la investigación sobre los análogos de la cocaína genera interés para tratar la adicción.
Usos
Adiccion
Los compuestos de feniltropano fueron descubiertos inicialmente por R. Clarke et al. durante la investigación para tratar de disociar las propiedades estimulantes de la cocaína de su riesgo de abuso y dependencia. [4] [5] Se demostró que los primeros feniltropanos simples que se fabricaron (WIN 35065-2 y WIN 34,428) eran activos en ensayos de comportamiento solo para los isómeros ββ. La actividad de los correspondientes isómeros αβ fue decepcionante.
Más tarde se demostró que WIN 35065-2 y WIN 34,428 son en su mayoría inhibidores selectivos de la recaptación de dopamina con algunas acciones residuales en el transportador de norepinefrina (NET) y el transportador de serotonina (SERT). El neurotransmisor dopamina es un candidato clave para explicar las acciones de refuerzo de los fármacos. [6] [7] No está claro hasta qué punto NET está involucrado en las acciones de refuerzo de la cocaína (un SNDRI ). [8] Los estudios en animales muestran evidencia de que la inhibición del SERT podría reducir la ingesta de cocaína. [9]
Los estudios en animales en monos y ratas han intentado evaluar la propensión a la autoadministración de los análogos de feniltropano junto con la cocaína. Con frecuencia, los análogos se administran antes del inicio de una sesión para ver si pueden suprimir la respuesta de la palanca de cocaína. La mayoría de los análogos se comportan de formas que podrían considerarse típicas de un DRI. En particular, tienden a estimular la actividad locomotora y provocan reducciones no selectivas en la ingesta de cocaína en relación con la comida. [10] A la dosis que puede reducir la ingesta de cocaína, la mayoría de los análogos requieren una alta ocupación de DAT. [11] Esto significaría que los agonistas tendrían que ser conductualmente activos en la dosis que puede producir reducciones en el ansia de cocaína. La mayoría de los análogos sustituirán fácilmente a la cocaína, aunque la mayoría no provocan tantas respuestas de palanca por sesión debido a factores farmacocinéticos. [12] Dado que estos agonistas funcionan como reforzadores, existe una preocupación obvia en torno a su responsabilidad por el abuso.
No obstante, un agonista de larga duración y de inicio lento parece un enfoque razonable. Los feniltropanos se utilizan ampliamente en estudios en animales de la adicción a las drogas, ya que comparten las propiedades estimulantes y los efectos reforzantes de la cocaína, pero con mayor potencia, unión menos inespecífica que evita la cardiotoxicidad asociada con la cocaína. [13]
El RTI-336 es un ejemplo interesante de feniltropano que se está explorando en el contexto de un tratamiento para la adicción a la cocaína. [14] RTI-336 es un DRI y, por lo tanto, se dirige específicamente al DAT, que es responsable de las propiedades adictivas de la cocaína. Aunque puede haber un papel para la inhibición de NET y las acciones acetilcolinérgicas, claramente es DA el neurotransmisor crítico. La dopamina es un precursor biológico de la noradrenalina. La DA está hecha de tirosina , que es un aminoácido no esencial dado que puede estar hecho de fenilalanina .
El hábito que crea metanfetamina, más atestiguado, es más serotoninérgico que la anfetamina menos reforzante. La mayoría de las investigaciones modernas sugieren que la 5-HT se correlaciona negativamente con el potencial de formación de adicción de los psicoestimulantes, esto no significa que las propiedades del SRI no puedan considerarse beneficiosas. De hecho, lo anterior fue probado por Rothman para la liberación de agentes bajo el programa PAL-287 de moléculas relacionadas. Lo que fue algo interesante es que aunque la razón de la falta de refuerzo de RTI-112 ahora está bien establecida, el RTI-111 estrechamente relacionado pudo comportarse de maneras que podrían ser típicas de un SNDRI no selectivo como la cocaína. El papel de los NET no es completamente perjudicial. En un artículo reciente de Rothman sobre sustratos de transportadores, establece que para los liberadores que son similares a las anfetaminas, el estímulo de discriminación está dictado con mayor precisión por la liberación de NE que por la liberación de DA. Este argumento no mitiga un caso en contra de la importancia de la DA, pero sugiere que la catecolamina en general es importante. siendo la proporción exacta 50:50 en el caso del metilfenidato.
Sin embargo, la desipramina y la atomoxetina no se autoadministran de manera confiable, mientras que la mayoría de los DRI selectivos sí lo son. Los ISRS tampoco se autoadministran. Por lo tanto, debe tenerse en cuenta que es poco probable que estos neurotransmisores estén involucrados en las propiedades de formación de adicción de la cocaína y estimulantes relacionados. Sin embargo, siguen siendo conductualmente activos y contribuirán a los efectos que tales drogas provocan en sus usuarios.
Vale la pena tener en cuenta la promiscuidad entre los transportistas. Los transportadores de monoaminas pueden transportar neurotransmisores distintos de su neurotransmisor "nativo". [15] Como ejemplo, en el núcleo (¿o caparazón?) De la corteza prefrontal donde los DAT son bajos en número, el DA es transportado por NET en su lugar. Por lo tanto, los NRI selectivos como la atomoxetina pueden aumentar la concentración de DA supracelular (sináptica) en esta región del cerebro a través del bloqueo de NET. [ cita requerida ]
Es deseable eliminar la afinidad de SERT y NET en el contexto de que estas dianas moleculares son menos relevantes para los objetivos del programa de tratamiento, que es reducir la ingesta de cocaína. Puede verse claramente que el RTI-336 tiene menos sitios metabólicamente lábiles que la cocaína y, por lo tanto, tiene una duración más larga.
Ligandos de unión
Estos compuestos se utilizan principalmente en la investigación científica, ya que su alta afinidad de unión por los transportadores de monoaminas y la amplia gama de compuestos de feniltropano radiomarcados disponibles con diferentes especificidades de unión los hace muy útiles para mapear la distribución de los diversos transportadores de monoaminas en el cerebro.
Otros usos
Algunos derivados del feniltropano también se han investigado para uso médico en el tratamiento de afecciones como la enfermedad de Parkinson [16] y la enfermedad de Alzheimer , la depresión y sus fuertes efectos supresores del apetito los convierten en candidatos prometedores para facilitar la pérdida de peso en el tratamiento de la obesidad .
Relaciones estructura-actividad
Selectividad del transportador
Se conocen compuestos con una selectividad pronunciada para cada MAT: dopamina , [14] noradrenalina [17] y el transportador de serotonina . [18]
Los " SNDRI " basados en feniltropano son otra posibilidad. [2] [3]
Estudio de isómeros
Todas las tablas y gráficos que se muestran a continuación son de un artículo publicado por FIC, et al. 2004. [19] En resumen, se pueden hacer las siguientes observaciones: Troparil, WIN35428 y RTI-32 son insuficientemente potentes. Esta observación se basa principalmente en el hecho de que a 100 mg / kg tanto troparil como WIN35428 producen convulsiones. Los isómeros del barco de torsión son insuficientemente potentes en todos los casos. Los isómeros trans (alfa, beta) son demasiado débiles y podrían ser peligrosos y causar la muerte. RTI-55, aunque es muy potente, todavía causa la muerte a una dosis de 100 mg / kg. Se recomienda considerar RTI-229 . El RTI-31 es el isómero más potente del DAT y era "seguro" (en una escala relativa) incluso en caso de sobredosis de 100 mg / kg. El RTI-51 también parece un "buen" compuesto, aunque su síntesis es un poco más difícil que la del RTI-31. El RTI-51 es menos selectivo para el DAT que el RTI-31 y también tiene una afinidad con SERT apreciable.
Afinidades de unión a MAT
RTI | X | [ 3 H] CFT | [ 3 H] Nisoxetina | [ 3 H] paroxetina | norte | S | DAKOTA DEL NORTE | DAKOTA DEL SUR |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
- | H | 23 ± 5 | 920 ± 70 (550 ± 44) | 1960 ± 61 (178 ± 5,5) | 1,7 | 11 | 40 | 85,2 |
- | F | 13,9 ± 2,0 | 835 ± 45 (503 ± 27) | 692 ± 27 (63 ± 2,5) | 1,7 | 11 | 60,1 | 49,8 |
31 | Cl | 1,1 ± 0,1 | 37 ± 2,1 (22 ± 1,3) | 44,5 ± 1,3 (4,0 ± 0,12) | 1,7 | 11 | 33,6 | 40,5 |
32 | Me | 1,7 ± 0,3 | 60 ± 0,53 (36 ± 0,32) | 240 ± 27 (23 ± 2,5) | 1,7 | 10 | 35,3 | 141 |
51 | Br | 1,7 ± 0,2 | 37,4 ± 5,2 (23 ± 3,1) | 10,6 ± 0,24 (0,96 ± 0,02) | 1,6 | 11 | 22 | 6.24 |
55 | I | 1,3 ± 0,01 | 36 ± 2,7 (22 ± 1,6) | 4,21 ± 0,30 (0,38 ± 0,03) | 1,6 | 11 | 27,7 | 3,24 |
2a | H | 101 ± 16 | 541 ± 69 (271 ± 34) | 5700 ± 720 (518 ± 66) | 2.0 | 11 | 5.36 | 56,4 |
2b | F | 21,0 ± 0,5 | 1200 ± 90 (741 ± 55) | 5060 ± 490 (460 ± 44) | 1,6 | 11 | 57,1 | 241 |
2c | Cl | 3,1 ± 0,6 | 5,14 ± 1,08 (3,1 ± 0,60) | 53 ± 3 (4,8 ± 0,26) | 1,7 | 11 | 1,66 | 17.1 |
2f | Me | 10,2 ± 0,8 | 270 ± 24 (160 ± 14) | 4250 ± 420 (390 ± 38) | 1,7 | 11 | 26,5 | 417 |
549 | Br | 1,7 ± 0,4 | 32,4 ± 3,5 (16,2 ± 1,7) | 84 ± 13,5 (20,6 ± 3,3) | 2.0 | 4.1 | 19,1 | 49,4 |
352 | I | 2,9 ± 0,2 | 52,4 ± 4,9 (32 ± 2,0) | 64,9 ± 1,97 (5,9 ± 0,18) | 1,6 | 11 | 18,1 | 22,4 |
3a | H | 670 ± 90 | > 10000 | > 10000 | - | |||
3b | F | 325 ± 8 | 7200 ± 810 (4340 ± 480) | > 10000 | 1,7 | - | ||
3c | Cl | 25,0 ± 5 | 444 ± 29 (222 ± 15) | 1450 ± 160 (356 ± 40) | 2.0 | 4.1 | 17,8 | 58.0 |
3f | Me | 207 ± 21 | 2230 ± 380 (1120 ± 190) | > 10000 | 2.0 | - | ||
3d | Br | 15,7 ± 0,9 | 272 ± 25 (136 ± 15) | 570 ± 80 (140 ± 20) | 2.0 | 4.1 | 17.3 | 36,3 |
3e | I | 22,7 ± 0,9 | 760 ± 49 (458 ± 30) | 66,3 ± 1,8 (6,0 ± 0,16) | 1,7 | 11 | 33,5 | 2,92 |
LMA, DD y GB
Véase también: [20] [21]
Compuestos relacionados
Los compuestos estrechamente relacionados tienen un fragmento de arilo variado , como naftilo , o un fragmento de tropano variado como con heteroátomos intercambiados , trop-2-enos, quinuclidinas , piperidinas .
Referencias
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