Titia de Lange (nacida el 11 de noviembre de 1955 en Rotterdam ) es la directora del Centro Anderson para la Investigación del Cáncer, profesora Leon Hess y directora de Laboratorio de Biología Celular y Genética en la Universidad Rockefeller . [1]
Titia de Lange | |
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Nació | Titia de Lange 11 de noviembre de 1955 |
Nacionalidad | holandés |
alma mater | Universidad de Amsterdam (Ph.D) |
Conocido por | |
Premios | |
Carrera científica | |
Campos | Biología molecular , biología celular y genética |
Instituciones | |
Asesor de doctorado | Piet Borst |
Sitio web | delangelab |
De Lange obtuvo su maestría en " Estructura de cromatina del locus del gen de la ß-globina humana " en la Universidad de Amsterdam en 1981, y posteriormente su doctorado en la misma institución en 1985 con Piet Borst sobre genes de antígenos de superficie en tripanosomas . En 1985 se incorporó al laboratorio de Harold Varmus en la Universidad de California, San Francisco . Desde 1990 ha ocupado un puesto de profesora en la Universidad Rockefeller. En 2011, de Lange recibió el Premio Vilcek en Ciencias Biomédicas . [2] En 2013 ganó un premio Breakthrough Prize in Life Sciences , valorado en $ 3 millones, por su investigación sobre los telómeros . [3]
En 2000 se convirtió en corresponsal de la Real Academia de Artes y Ciencias de los Países Bajos . [4]
Carrera profesional
Titia de Lange asistió a la Universidad de Amsterdam, donde recibió su licenciatura y maestría en bioquímica. [5] También obtuvo su Ph.D. de la Universidad de Amsterdam mientras trabajaba en el Netherlands Cancer Institute . [5] En 1985, aceptó un puesto de beca postdoctoral en la Universidad de California, San Francisco . En 1990, de Lange abrió su propio laboratorio en la Universidad Rockefeller . [5] Actualmente es profesora Leon Hess y directora del Centro Anderson para la Investigación del Cáncer de la Universidad Rockefeller. [6] Ganó el Premio Breakthrough en Ciencias de la Vida en 2013 por su investigación sobre los telómeros, iluminando cómo protegen los extremos de los cromosomas y su papel en la inestabilidad del genoma en el cáncer al mapear el complejo de moléculas que une las hebras y las protege. Además de avanzar en la revelación de la estructura del ADN, su investigación tiene implicaciones para la comprensión del envejecimiento y el cáncer. [7]
Investigar
Titia de Lange originalmente quería estudiar química después de terminar la escuela secundaria en los Países Bajos, pero la falta de mujeres en química entre estudiantes y profesores la convenció de estudiar biología con una carrera de bioquímica. [5] En su tiempo en la Universidad de Amsterdam, trabajó para el mentor Richard Flavell en el Instituto Nacional de Investigación Médica, donde completó su tesis de maestría. [5] Su tesis se centró en la translocación del ADN en la γβ-talasemia, una forma muy rara de talasemia. [8] Su investigación identificó a un paciente con γβ-talasemia con una translocación del ADN que provocó la inactivación del gen de la β-globina. [8] de Lange elogió el laboratorio y dijo: "Ahí fue donde vi por primera vez cómo se hace realmente la ciencia ... Fue un laboratorio internacional muy vibrante y competitivo. Fue muy divertido, así que eso me hizo quedarme en la ciencia . " [5]
De Lange comenzó a interesarse por los telómeros mientras obtenía su doctorado. en el Instituto del Cáncer de los Países Bajos. [5] Los telómeros se convirtieron gradualmente en el foco principal de su investigación. Después de recibir su Ph.D. en 1985, de Lange completó una beca postdoctoral en la Universidad de California, San Francisco en el laboratorio de Harold Varmus de 1985 a 1990. [5] Mientras trabajaba en UCSF , de Lange continuó su trabajo sobre los telómeros. de Lange descubrió que los espermatozoides tienen telómeros que son varios pares de kilobase más largos que las células somáticas. [9] También encontró que las células tumorales también tienen telómeros significativamente más cortos. [9] Esta investigación fue significativa para establecer el papel de los telómeros tanto en el envejecimiento como en el cáncer. Los telómeros son secuencias repetitivas de nucleótidos en los extremos de los cromosomas que funcionan como elementos protectores de una reparación inadecuada del ADN. [10] La secuencia de nucleótidos de los telómeros es TTAGGG. [10] A medida que una persona envejece, los telómeros se acortan gradualmente con cada ronda de replicación del ADN, ya que no toda la secuencia del ADN se replica por completo. [10] Los extremos de los cromosomas están amenazados por varias vías, vías de señalización de daño del ADN que involucran ATM o ATR quinasa, así como vías de reparación de rotura de doble hebra, unión de extremos no homólogos o reparación dirigida por homología . [11]
En la Universidad Rockefeller, su investigación se centró en identificar proteínas asociadas con los telómeros y su papel en la protección de los telómeros de los procesos de reparación del ADN. [5] En sus primeros años, dedicó una gran cantidad de tiempo y recursos a identificar los principales componentes proteicos de los telómeros humanos. [5] En 1995, identificó y purificó la proteína 1 del factor de unión de repetición telomérica (TRF1) . [12] Con la ayuda de Bas van Steensel, de Lange realizó varios estudios sobre proteínas asociadas con los telómeros. [5] Encontró que TRF1 es crucial en la regulación de la longitud de los telómeros. [13] En su investigación, propuso que TRF1 inhibe la acción de la telomerasa. [13] La telomerasa es una ADN polimerasa dependiente de ARN que puede alargar los telómeros y es esencial en el mantenimiento del ADN telomérico. [9] [12] La telomerasa puede contrarrestar el acortamiento de los telómeros, que ocurre durante el proceso de replicación del ADN. [14] Ella y sus co-investigadores, Bas van Steensel y Agata Smogorzewska , también descubrieron la proteína TRF2 y encontraron que previene la fusión de un extremo a otro de los telómeros, además de otras funciones. [15]
Uno de los principales descubrimientos de De Lange fue el descubrimiento de la estructura de t-loop de los telómeros en su colaboración con Jack Griffith. [16] Esto se demostró mediante microscopía electrónica que demuestra que el ADN telomérico lineal puede ser remodelado por TRF2 en bucles dúplex (bucles t). [14] Este cambio arquitectónico permite a TRF2 secuestrar los extremos de los telómeros, que funcionan para salvaguardar los telómeros cubriendo cadenas simples de ADN que sobresalen. [14] Este mecanismo protege contra la activación incorrecta de los puntos de control de daño del ADN por los extremos cromosómicos naturales. [14] Investigaciones anteriores habían observado que, además de proteger los extremos de los cromosomas, los complejos teloméricos también permiten que las células distingan roturas aleatorias del ADN y extremos cromosómicos naturales. [14]
En 2005, de Lange se dio cuenta de que seis proteínas teloméricas forman un complejo de proteínas dinámicas, al que llamó refugioina , por su función de proteger los extremos de los cromosomas. [17] Las seis subunidades de refugio son: TRF1, TRF2, TIN2, Rap1, TPP1 y POT1. [17] Las subunidades de Shelterin no son las únicas proteínas que se asocian con los telómeros, pero se diferencian de otras proteínas al cumplir el criterio de no acumularse en áreas al lado de los extremos de los cromosomas, su función se limita a los telómeros y están presentes en los telómeros durante todo el ciclo celular. . [17] Shelterin permite que los telómeros estén esencialmente ocultos de la vigilancia del daño del ADN, sin que sus extremos cromosómicos de protección sean procesados de manera inapropiada por las vías de reparación del ADN donde los telómeros se confundirían con el ADN dañado. [17]
La investigación de Titia de Lange ha demostrado ser invaluable en el área de la investigación de los telómeros y ha llevado a una mayor comprensión del desarrollo del cáncer y del mantenimiento del genoma. [5] Su investigación ha catalizado más investigaciones sobre el importante papel de los telómeros en el desarrollo de tumores.
Premios
De Lange ha recibido varios premios, incluido el Premio Paul Marks de Investigación del Cáncer de 2001, el Premio del Centro de Cáncer del Hospital General de Massachusetts 2008, el Premio Conmemorativo de AACR Clowes 2010, el Premio Vanderbilt de Ciencias Biomédicas 2011, el Premio Vilcek de Ciencias Biomédicas 2011 , el premio Breakthrough Prize in Life Sciences 2013, el premio internacional Gairdner 2014 y el premio Rosenstiel 2017 . [6] [8]
Es miembro electa de varias organizaciones, incluida la Academia Estadounidense de Artes y Ciencias, la Organización Europea de Biología Molecular y la Real Academia de Ciencias Holandesa. [6]
Referencias
- ^ De Lange, Titia (10 de octubre de 2018). "El laboratorio de De Lange de la Universidad Rockefeller" . delangelab.rockefeller.edu . Consultado el 10 de octubre de 2018 .
- ^ "Titia de Lange recibe el Premio Vilcek 2011 en Ciencias Biomédicas | Newswire" . La Universidad Rockefeller . 22 de febrero de 2011 . Consultado el 11 de abril de 2018 .
- ^ "Cori Bargmann, Titia de Lange ganan premios Breakthrough inaugurales por valor de $ 3 millones" . Newswire de la Universidad Rockefeller . 20 de febrero de 2013 . Consultado el 11 de abril de 2018 .
- ^ "Titia de Lange" . Real Academia de las Artes y las Ciencias de los Países Bajos . Consultado el 19 de julio de 2015 .
- ^ a b c d e f g h yo j k l "Titia de Lange: el complejo rompecabezas de los extremos cromosómicos - Fundación Rita Allen" . ritaallen.org . Consultado el 23 de noviembre de 2017 .
- ^ a b c "Titia de Lange, Ph.D." vumc.org . Centro médico de la Universidad de Vanderbilt. Archivado desde el original el 1 de diciembre de 2017 . Consultado el 27 de noviembre de 2017 .
- ^ "Premio Breakthrough - Ganadores del Premio Breakthrough en Ciencias de la Vida - Titia de Lange" . breakthroughprize.org . Consultado el 16 de marzo de 2019 .
- ↑ a b c Kioussis, D., Vanin, E., deLange, T., Flavell, RA y Grosveld, FG (1983). Inactivación del gen de la β-globina por translocación del ADN en γβ-thalassaemi. Nature , 306 , 662. JOUR. Obtenido de https://dx.doi.org/10.1038/306662a0
- ^ a b c T. de Lange, L. Shiue, RM Myers, DR Cox, SL Naylor, AM Killery, HE Varmus (1990) Estructura y variabilidad de los extremos de los cromosomas humanos. Mol. Célula. Biol. 10: 518-527. Obtenido de http://mcb.asm.org/content/10/2/518.long
- ^ a b c Wang, RC, Smogorzewska, A. y Lange, T. De. (2004). La recombinación homóloga genera deleciones del tamaño de un bucle en T en los telómeros humanos, 119 , 355–368. Obtenido de https://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2004.10.011
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- ↑ a b c d e J. D. Griffith, L. Comeau, S. Rosenfield, R. Stansel, A. Bianchi, H. Moss, T. de Lange (1999) Los telómeros de mamíferos terminan en un gran bucle dúplex. Celda 97: 503-514. (1266). Obtenido de https://dx.doi.org/10.1016/S0092-8674(00)80760-6
- ^ B. van Steensel, A. Smogorzewska, T. de Lange (1998) TRF2 protege los telómeros humanos de las fusiones de un extremo a otro. Celda 92: 401-413. Obtenido de https://dx.doi.org/10.1016/S0092-8674(00)80932-0
- ^ "Titia de Lange - 2013 Breakthrough Price in Life Sciences" . Premio Breakthrough . Consultado el 23 de noviembre de 2017 .
- ^ a b c d T. de Lange (2005) Shelterin: el complejo proteico que da forma y protege los telómeros humanos. Genes and Development 19: 2100-2110. (983). Obtenido de doi: 10.1101 / gad.1346005
enlaces externos
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