Shelterin (también llamado telosoma ) es un complejo de proteínas conocido por proteger los telómeros en muchos eucariotas de los mecanismos de reparación del ADN , así como por regular la actividad de la telomerasa . En mamíferos y otros vertebrados, el ADN telomérico consiste en secuencias repetidas de 5'-TTAGGG-3 '(cadena G) bicatenaria (2-15 kilobases en humanos) junto con 3'-AATCCC-5' (cadena C) complemento, terminando con un saliente de 50-400 nucleótidos 3 '(cadena G). [1] [2] Gran parte de la porción final de doble hebra del telómero forma un bucle en T (bucle de telómero) que es invadido por el saliente de 3 '(cadena G) para formar un pequeño bucle en D(Bucle de desplazamiento). [1] [3]
La ausencia de la proteina provoca la destapación de los telómeros y, por lo tanto, activa las vías de señalización de daños que pueden conducir a la unión de extremos no homólogos (NHEJ), reparación dirigida por homología (HDR), [4] fusiones de extremo a extremo, [5] inestabilidad genómica, [5] senescencia o apoptosis . [6]
Subunidades
Shelterin tiene seis subunidades: TRF1, TRF2, POT1, RAP1, TIN2 y TPP1. [7] Pueden operar en subconjuntos más pequeños para regular la longitud o para proteger los telómeros.
- TRF1 (factor de unión de repetición de telómeros 1): TRF1 es una proteína homodimérica [1] que se une a la región TTAGGG bicatenaria del telómero. TRF1 junto con TRF2 normalmente evita que la telomerasa agregue más unidades de telómeros a los telómeros. [8] Pero cuando se requiere el alargamiento de los telómeros, TRF1 recluta helicasas [9] e interactúa con tankyrasas [10] para facilitar el proceso. TRF1 está altamente expresado en células madre y es esencial para la generación de células madre pluripotentes inducidas . [11] TRF1 está regulado al alza en el glioblastoma multiforme (GBM) del cáncer de cerebro en humanos y ratones, debido a la calidad de células madre del cáncer. [12] La ablación genética y la inhibición química de TRF1 en modelos de ratón del glioblastoma de cáncer de cerebro, y la inhibición química de células GBM humanas cultivadas inhibieron el crecimiento tumoral. [12] Los niveles de TRF1 disminuyen con el envejecimiento en humanos y ratones. [13] El aumento de TRF1 en ratones mediante terapia génica ( suministro de AAV9 ) mejoró la memoria y otras medidas de salud . [13] Por el contrario, la inhibición de la vía PI3K / AKT disminuye TRF1, lo que resulta en daño del ADN inducido por los telómeros. [14] TRF1 puede reclutar PINX1 para inhibir el alargamiento de los telómeros por la telomerasa. [6]
- TRF2 (factor de unión de repetición de telómeros 2) TRF2 está relacionado estructuralmente con TRF1 y ayuda a formar bucles en T. [5] TRF2 es una proteína homodimérica [1] que se une a la región TTAGGG bicatenaria del telómero y previene el reconocimiento de roturas del ADN bicatenario. [15] La sobreexpresión de TRF2 conduce al acortamiento de los telómeros. [5] La pérdida de TRF2 que conduce a la pérdida del T-loop puede activar la apoptosis mediada por p53 o ATM . [dieciséis]
- Tanto TRF1 como TRF2 reclutan las otras cuatro subunidades al telómero. [17] Tanto TRF1 como TRF2 participan en la replicación de los telómeros, así como en la prevención del estancamiento de la horquilla de replicación . [17] Se ha demostrado que el ejercicio regula al alza tanto TRF1 como TRF2 en leucocitos y células endoteliales , protegiendo así contra la apoptosis . [18]
- RAP1 (proteína represora / activadora 1): RAP1 es una proteína estabilizadora asociada con TRF2. [19] RAP1 inhibe la reparación del ADN . [20]
- POT1 (Protección del telómero 1): POT1 contiene pliegues OB (unión de oligonucleótidos / oligosacáridos) que unen POT1 al ADN monocatenario , [21] que aumentan su afinidad por la región monocatenaria TTAGGG del ADN telomérico. POT1 ayuda a formar el bucle D estabilizador de los telómeros. [10] POT1 evita la degradación de este ADN monocatenario por las nucleasas y protege el saliente G 3 '. [7] POT1 suprime la reparación del ADN mediada por ATR . [5] Los seres humanos solo tienen un único POT1, mientras que los ratones tienen POT1a y POT1b. [22] POT1a inhibe la reparación del daño del ADN en el telómero, mientras que POT1b regula la longitud del ADN telomérico monocatenario. [10]
- TPP1 ( ACD (gen) ): TPP1 es una proteína asociada con POT1. La pérdida de TPP1 conduce a una función deteriorada de POT1. [6] Cuando se van a alargar los telómeros, TPP1 es un factor central en el reclutamiento de telomerasa para los telómeros. [23] TPP1 promueve la procesividad de la telomerasa en presencia de POT1. [5] Pero la interacción con el complejo CST limita el alargamiento excesivo de los telómeros por la telomerasa. [5] El gen que codifica para TPP1 ( ACD ) es distinto del gen TPP1 no relacionado en el cromosoma 11, que codifica la tripeptidil peptidasa I . [24]
- TIN2 (proteína nuclear 2 que interactúa con TRF1 y TRF2) TIN2 es una proteína estabilizadora que se une al complejo TRF1, TRF2 y TPP1-POT1. [25] uniendo así unidades unidas a ADN de doble hebra y unidades unidas a ADN de hebra sencilla. [6]
Represión de los mecanismos de reparación del ADN
Hay dos vías principales de señalización de daños en el ADN que reprime la refugio: la vía de la quinasa ATR , bloqueada por POT1, y la vía de la quinasa ATM , bloqueada por TRF2. [1] En la vía de la quinasa ATR, ATR y ATRIP detectan la presencia de ADN monocatenario e inducen una cascada de fosforilación que conduce a la detención del ciclo celular. Para evitar esta señal, POT1 "protege" la región monocatenaria del ADN telomérico. La vía de la quinasa ATM, que comienza con la ATM y otras proteínas que detectan roturas de doble cadena, termina de manera similar con la detención del ciclo celular. TRF2 también puede ocultar los extremos de los telómeros, al igual que POT1 oculta las regiones monocatenarias. Otra teoría propone el bloqueo de la señal aguas abajo. Esto conducirá a una inestabilidad dinámica de las células a lo largo del tiempo.
La estructura del t-loop puede prevenir NHEJ. [1] Para que ocurra NHEJ, el heterodímero Ku debe poder unirse a los extremos del cromosoma. Otra teoría ofrece el mecanismo propuesto anteriormente: TRF2 oculta los extremos de los telómeros. [6]
Diferencias de especies
Al menos cuatro factores contribuyen al mantenimiento de los telómeros en la mayoría de los eucariotas: telomerasa , refugio, TERRA y el complejo CST . [26] La levadura de fisión ( Schizosaccharomyces pombe ) tiene un complejo de refugio para la protección y el mantenimiento de los telómeros, pero en la levadura en ciernes ( Saccharomyces cerevisiae ) esta función la realiza el Complejo CST. [27] Para la levadura de fisión, Rap1 y Pot1 se conservan , pero Tpz1 es un ortólogo de TPP1 y Taz1 es un ortólogo de TRF1 y TRF2. [28]
Las plantas contienen una variedad de proteínas protectoras de los telómeros que pueden parecerse a la Shelterina o al Complejo CST. [29]
La mosca de la fruta Drosophila melanogaster carece tanto de Shelterina como de telomerasa , pero en cambio usa retrotransposones para mantener los telómeros. [30]
Funciones no teloméricas de las proteínas Shelterina
TIN2 puede localizarse en las mitocondrias donde promueve la glucólisis . [31] La pérdida de TIN2 en las células cancerosas humanas ha resultado en una reducción de la glucólisis y un aumento de la fosforilación oxidativa . [5]
RAP1 regula la transcripción y afecta la señalización de NF-κB . [9]
Ver también
- TERRA (biología)
- Complejo CST
Referencias
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