Las trazas de aminas son un grupo endógeno de trazas de agonistas del receptor 1 asociado a aminas (TAAR1) [1] - y por lo tanto, neuromoduladores monoaminérgicos [2] [3] [4] - que están estructural y metabólicamente relacionados con los neurotransmisores monoamínicos clásicos . [5] En comparación con las monoaminas clásicas, están presentes en concentraciones traza. [5] Se distribuyen de forma heterogénea por todo el cerebro de los mamíferos y los tejidos nerviosos periféricos y exhiben altas tasas de metabolismo . [5] [6] Aunque se pueden sintetizar dentro de los sistemas de neurotransmisores monoamínicos parentales ,[7] Existe evidencia que sugiere que algunos de ellos pueden comprender sus propios sistemas de neurotransmisores independientes. [2]
Traza de amina | |
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Clase de droga | |
Identificadores de clase | |
Mecanismo de acción | Agonista del receptor |
Objetivo biológico | Receptor 1 asociado a aminas de trazas humanas |
Clase química | Aminas endógenas con presencia de trazas (nanogramos o menos por gramo de tejido cerebral) |
enlaces externos | |
Malla | C434723 |
En Wikidata |
Las trazas de aminas juegan un papel importante en la regulación de la cantidad de neurotransmisores monoamínicos en la hendidura sináptica de las neuronas monoamínicas con TAAR1 co-localizado . [6] Tienen efectos presinápticos similares a las anfetaminas en estas neuronas monoamínicas a través de la activación de TAAR1 ; [3] [4] específicamente, al activar TAAR1 en las neuronas, promueven la liberación [nota 1] y previenen la recaptación de neurotransmisores monoamínicos de la hendidura sináptica e inhiben la activación neuronal . [6] [8] La fenetilamina y la anfetamina poseen una farmacodinámica análoga en las neuronas dopaminérgicas humanas , ya que ambos compuestos inducen la salida del transportador vesicular de monoamina 2 (VMAT2) [7] [9] y activan TAAR1 con una eficacia comparable. [6]
Al igual que la dopamina , la noradrenalina y la serotonina , las trazas de aminas han sido implicadas en una amplia gama de trastornos humanos del afecto y la cognición, como el TDAH , [3] [4] [10] depresión [3] [4] y esquizofrenia , [ 2] [3] [4] entre otros. [3] [4] [10] La hipofunción aminérgica traza es particularmente relevante para el TDAH , ya que las concentraciones urinarias y plasmáticas de fenetilamina son significativamente más bajas en los individuos con TDAH en comparación con los controles y los dos medicamentos más comúnmente recetados para el TDAH, anfetamina y metilfenidato , aumentan biosíntesis de fenetilamina en personas con TDAH que responden al tratamiento. [3] [11] Una revisión sistemática de los biomarcadores del TDAH también indicó que los niveles urinarios de fenetilamina podrían ser un biomarcador de diagnóstico para el TDAH. [11]
Lista de trazas de aminas
Vías biosintéticas de catecolaminas y aminas traza en el cerebro humano [12] [13] [14] |
Las trazas de aminas humanas incluyen:
- Fenetilaminas (relacionadas con las catecolaminas ):
- Fenetilamina [5] [6] [15] (PEA)
- N- metilfenetilamina [4] [5] [15] (isómeroendógeno de anfetamina )
- Feniletanolamina [16] [15]
- m -Tiramina [5] [15]
- p -Tiramina [5] [15]
- 3-metoxitiramina [4] [15]
- N- metiltiramina [4] [5] [15]
- m -Octopamina [5] [15]
- p -Octopamina [5] [15]
- Sinefrina [4] [15]
- Compuestos de tiroamina :
- 3-yodotironamina [6] [15]
- Triptamina [4] [6] [15]
Aunque no trazas de aminas en sí mismas, las monoaminas clásicas norepinefrina , serotonina e histamina son agonistas parciales en el receptor TAAR1 humano; [6] La dopamina es un agonista de alta afinidad en TAAR1 humano. [8] [17] [18] La N- metiltriptamina y la N , N -dimetiltriptamina son aminas endógenas en humanos; sin embargo, su unión a TAAR1 humana no se ha determinado a partir de 2015.[actualizar][2]
Historia
Una revisión exhaustiva de los receptores asociados a trazas de aminas que analiza la evolución histórica de esta investigación particularmente bien es la de Grandy. [19]
Ver también
- Neurotransmisor
- Neurotransmisores monoamínicos
- Receptor asociado a trazas de aminas (TAAR)
- TAAR1
Notas
- ^ Ciertas trazas de aminas (p. Ej., Fenetilamina ) inhiben funcionalmente el transportador vesicular de monoaminas VMAT2 , mientras que otras no (p. Ej., Octopamina ). Las trazas de aminas que no inhiben lafunción de VMAT2 en las neuronas monoamínicas no liberan neurotransmisores con tanta eficacia como las que sí lo hacen.
Referencias
- ^ Panas MW, Xie Z, Panas HN, Hoener MC, Vallender EJ, Miller GM (diciembre de 2012). "Traza la señalización del receptor 1 asociado a amina en linfocitos activados" . J Neuroinmune Pharmacol . 7 (4): 866–76. doi : 10.1007 / s11481-011-9321-4 . PMC 3593117 . PMID 22038157 .
El receptor asociado a trazas de amina 1 (TAAR1) es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) que responde a un amplio espectro de agonistas, incluidas trazas de aminas endógenas, ...
- ^ a b c d Burchett SA, Hicks TP (agosto de 2006). "Las misteriosas trazas de aminas: neuromoduladores proteicos de la transmisión sináptica en el cerebro de los mamíferos". Prog. Neurobiol . 79 (5–6): 223–46. doi : 10.1016 / j.pneurobio.2006.07.003 . PMID 16962229 . S2CID 10272684 .
- ^ a b c d e f g Berry MD (enero de 2007). "El potencial de las trazas de aminas y sus receptores para el tratamiento de enfermedades neurológicas y psiquiátricas". Rev Ensayos recientes de Clin . 2 (1): 3–19. doi : 10.2174 / 157488707779318107 . PMID 18473983 .
Los cambios en las trazas de aminas, en particular la EP, se han identificado como un posible factor de aparición del trastorno por déficit de atención / hiperactividad (TDAH) [5, 27, 43, 78]. Se ha demostrado que la EP induce hiperactividad y agresión, dos de las características clínicas cardinales del TDAH, en animales de experimentación [100]. La hiperactividad también es un síntoma de fenilcetonuria, que, como se discutió anteriormente, se asocia con un recambio de EP notablemente elevado [44]. Además, las anfetaminas, que tienen utilidad clínica en el TDAH, son buenos ligandos en los receptores de trazas de amina [2]. De posible relevancia en este aspecto es el modafanilo, que ha mostrado efectos beneficiosos en pacientes con TDAH [101] y se ha informado que mejora la actividad de la EP en TAAR1 [102]. Por el contrario, el metilfenidato, que también es clínicamente útil en el TDAH, mostró poca eficacia en el receptor TAAR1 [2]. A este respecto, vale la pena señalar que la mejora del funcionamiento en TAAR1 observada con modafanil no fue el resultado de una interacción directa con TAAR1 [102].
Recientemente se han obtenido pruebas más directas del papel de las aminas traza en el TDAH. Se ha informado que los niveles de PE en orina están disminuidos en los pacientes con TDAH en comparación con los controles y los pacientes con autismo [103-105]. También se ha informado recientemente de pruebas de una disminución de los niveles de EP en el cerebro de los pacientes con TDAH [4]. Además, se han notificado disminuciones en los niveles en orina y plasma del metabolito PE ácido fenilacético y los precursores fenilalanina y tirosina, junto con disminuciones en la tiramina plasmática [103]. Después del tratamiento con metilfenidato, los pacientes que respondieron positivamente mostraron una normalización de la EP urinaria, mientras que los que no respondieron no mostraron cambios con respecto a los valores basales [105]. - ^ a b c d e f g h yo j k Lindemann L, Hoener MC (mayo de 2005). "Un renacimiento en trazas de aminas inspirado en una nueva familia GPCR". Trends Pharmacol. Sci . 26 (5): 274–281. doi : 10.1016 / j.tips.2005.03.007 . PMID 15860375 .
Además de la vía metabólica principal, los AT también pueden convertirse mediante N-metiltransferasa (NMT) [22] y feniletanolamina N-metiltransferasa (PNMT) [23] inespecíficas en las aminas secundarias correspondientes (p. Ej., Sinefrina [14], N-metilfeniletilamina y N-metiltiramina [15]), que muestran actividades similares en TAAR1 (TA1) como sus precursores de amina primaria ... Tanto la dopamina como la 3-metoxitiramina, que no experimentan más N-metilación, son agonistas parciales de TAAR1 (TA1) . ...
La desregulación de los niveles de TA se ha relacionado con varias enfermedades, lo que destaca a los miembros correspondientes de la familia TAAR como objetivos potenciales para el desarrollo de fármacos. En este artículo, nos centramos en la relevancia de los AT y sus receptores para los trastornos relacionados con el sistema nervioso, a saber, la esquizofrenia y la depresión; sin embargo, los AT también se han relacionado con otras enfermedades como la migraña, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad, el abuso de sustancias y los trastornos alimentarios [7,8,36]. Los estudios clínicos informan un aumento de los niveles plasmáticos de β-PEA en pacientes que padecen esquizofrenia aguda [37] y una excreción urinaria elevada de β-PEA en esquizofrénicos paranoides [38], lo que respalda el papel de los AT en la esquizofrenia. Como resultado de estos estudios, se ha hecho referencia a la β-PEA como la "anfetamina endógena" del organismo [39]. - ^ a b c d e f g h yo j Broadley KJ (marzo de 2010). "Los efectos vasculares de las trazas de aminas y anfetaminas". Pharmacol. Ther . 125 (3): 363–375. doi : 10.1016 / j.pharmthera.2009.11.005 . PMID 19948186 .
Las trazas de aminas se metabolizan en el cuerpo de los mamíferos a través de la monoaminooxidasa (MAO; EC 1.4.3.4) (Berry, 2004) (Fig.2) ... Desamina las aminas primarias y secundarias que están libres en el citoplasma neuronal pero no las unidas en vesículas de almacenamiento de la neurona simpática ... De manera similar, la β-PEA no se desaminaría en el intestino, ya que es un sustrato selectivo para MAO-B que no se encuentra en el intestino ...
Los niveles cerebrales de trazas de aminas endógenas son de varios cientos -se multiplica por debajo de las de los neurotransmisores clásicos noradrenalina, dopamina y serotonina, pero sus tasas de síntesis son equivalentes a las de la noradrenalina y la dopamina y tienen una tasa de renovación muy rápida (Berry, 2004). Los niveles de tejido extracelular endógeno de trazas de aminas medidos en el cerebro se encuentran en el rango nanomolar bajo. Estas bajas concentraciones surgen debido a su muy corta vida media ... - ^ a b c d e f g h Miller GM (enero de 2011). "El papel emergente del receptor 1 asociado a trazas de amina en la regulación funcional de los transportadores de monoamina y la actividad dopaminérgica" . J. Neurochem . 116 (2): 164-176. doi : 10.1111 / j.1471-4159.2010.07109.x . PMC 3005101 . PMID 21073468 .
- ^ a b Eiden LE, Weihe E (enero de 2011). "VMAT2: un regulador dinámico de la función neuronal monoaminérgica del cerebro que interactúa con las drogas de abuso" . Ana. NY Acad. Sci . 1216 (1): 86–98. Código bibliográfico : 2011NYASA1216 ... 86E . doi : 10.1111 / j.1749-6632.2010.05906.x . PMC 4183197 . PMID 21272013 .
Las neuronas [trazas aminérgicas] en el SNC de mamíferos serían identificables como neuronas que expresan VMAT2 para almacenamiento, y la enzima biosintética aminoácido aromático descarboxilasa (AADC).
- ^ a b Grandy DK, Miller GM, Li JX (febrero de 2016). " " TAARgeting Addiction "-The Alamo da testimonio de otra revolución: una descripción general del simposio plenario de la Conferencia de 2015 sobre comportamiento, biología y química" . Depende del alcohol de drogas . 159 : 9-16. doi : 10.1016 / j.drugalcdep.2015.11.014 . PMC 4724540 . PMID 26644139 .
TAAR1 es un receptor de alta afinidad para METH / AMPH y DA
- ^ Offermanns, S; Rosenthal, W, eds. (2008). Enciclopedia de farmacología molecular (2ª ed.). Berlín: Springer. págs. 1219-1222. ISBN 978-3540389163.
- ^ a b Sotnikova TD, Caron MG, Gainetdinov RR (agosto de 2009). "Rastrear receptores asociados a aminas como dianas terapéuticas emergentes" . Mol. Pharmacol . 76 (2): 229–35. doi : 10.1124 / mol.109.055970 . PMC 2713119 . PMID 19389919 .
Aunque el papel funcional de las trazas de aminas en los mamíferos sigue siendo en gran parte enigmático, se ha observado que los niveles de trazas de aminas pueden alterarse en diversos trastornos humanos, como la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), el síndrome de Tourette y la fenilcetonuria (Boulton , 1980; Sandler y col., 1980). En general, se sostuvo que las trazas de aminas afectan el sistema de monoaminas indirectamente a través de la interacción con los transportadores de la membrana plasmática [como el transportador de dopamina de la membrana plasmática (DAT)] y el almacenamiento vesicular (Premont et al., 2001; Branchek y Blackburn, 2003; Berry, 2004; Sotnikova et al., 2004). ...
Además, los ratones con deficiencia de DAT proporcionan un modelo para investigar las acciones inhibidoras de las anfetaminas sobre la hiperactividad, la característica de las anfetaminas que se cree que es importante por su acción terapéutica en el TDAH (Gainetdinov et al., 1999; Gainetdinov y Caron, 2003) . Cabe señalar también que el agonista mejor establecido de TAAR1, β-PEA, compartía la capacidad de la anfetamina para inducir la inhibición de la hiperactividad dependiente de la dopamina de los ratones DAT-KO (Gainetdinov et al., 1999; Sotnikova et al., 2004 ).
Además, si se pudiera demostrar que TAAR1 es un mediador de algunas de las acciones de la anfetamina in vivo, el desarrollo de nuevos agonistas y antagonistas selectivos de TAAR1 podría proporcionar un nuevo enfoque para el tratamiento de afecciones relacionadas con las anfetaminas, como la adicción y / o trastornos en los que la anfetamina se usa terapéuticamente. En particular, debido a que la anfetamina se ha mantenido como el tratamiento farmacológico más eficaz en el TDAH durante muchos años, se debe explorar un papel potencial de TAAR1 en el mecanismo de la eficacia "paradójica" de la anfetamina en este trastorno. - ^ a b Scassellati C, Bonvicini C, Faraone SV, Gennarelli M (octubre de 2012). "Biomarcadores y trastorno por déficit de atención con hiperactividad: una revisión sistemática y metanálisis". Mermelada. Acad. Niño Adolesc. Psiquiatría . 51 (10): 1003–1019.e20. doi : 10.1016 / j.jaac.2012.08.015 . PMID 23021477 .
Aunque no encontramos un número suficiente de estudios adecuados para un metanálisis de PEA y TDAH, tres estudios 20,57,58 confirmaron que los niveles urinarios de PEA eran significativamente más bajos en pacientes con TDAH en comparación con los controles. ... La administración de D-anfetamina y metilfenidato resultó en un marcado aumento de la excreción urinaria de PEA, 20,60 lo que sugiere que los tratamientos de TDAH normalizar los niveles de guisante. ... De manera similar, los niveles de PEA de trazas de amina biogénica urinaria podrían ser un biomarcador para el diagnóstico de TDAH, 20,57,58 para la eficacia del tratamiento, 20,60 y asociado con síntomas de falta de atención. 59 ... Con respecto a la suplementación con zinc, un ensayo controlado con placebo informó que las dosis de hasta 30 mg / día de zinc eran seguras durante al menos 8 semanas, pero el efecto clínico fue ambiguo excepto por el hallazgo de una reducción del 37% en la anfetamina dosis óptima con 30 mg por día de zinc. 110
- ^ Broadley KJ (marzo de 2010). "Los efectos vasculares de las trazas de aminas y anfetaminas". Farmacología y terapéutica . 125 (3): 363–375. doi : 10.1016 / j.pharmthera.2009.11.005 . PMID 19948186 .
- ^ Lindemann L, Hoener MC (mayo de 2005). "Un renacimiento en trazas de aminas inspirado en una nueva familia GPCR". Tendencias en Ciencias Farmacológicas . 26 (5): 274–281. doi : 10.1016 / j.tips.2005.03.007 . PMID 15860375 .
- ^ Wang X, Li J, Dong G, Yue J (febrero de 2014). "Los sustratos endógenos del cerebro CYP2D". Revista europea de farmacología . 724 : 211–218. doi : 10.1016 / j.ejphar.2013.12.025 . PMID 24374199 .
- ^ a b c d e f g h yo j k l Khan MZ, Nawaz W (octubre de 2016). "Los roles emergentes de trazas de aminas humanas y receptores asociados a aminas de trazas humanas (hTAAR) en el sistema nervioso central". Biomed. Pharmacother . 83 : 439–449. doi : 10.1016 / j.biopha.2016.07.002 . PMID 27424325 .
- ^ Wainscott DB, Little SP, Yin T, Tu Y, Rocco VP, He JX, Nelson DL (enero de 2007). "Caracterización farmacológica del receptor1 asociado a amina traza humana clonado (TAAR1) y evidencia de diferencias de especie con la rata TAAR1". La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 320 (1): 475–85. doi : 10.1124 / jpet.106.112532 . PMID 17038507 . S2CID 10829497 .
- ^ Maguire JJ, Davenport AP (19 de julio de 2016). "Receptor de trazas de amina: receptor TA 1 " . Guía IUPHAR / BPS de FARMACOLOGÍA . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica . Consultado el 22 de septiembre de 2016 .
Orden de clasificación de potencia
tiramina> β-feniletilamina> octopamina = dopamina - ^ "Dopamina: actividad biológica" . Guía de farmacología IUPHAR / BPS . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica . Consultado el 29 de enero de 2016 .
- ^ Grandy DK (diciembre de 2007). "¿Arquetipo o iconoclasta de la familia del receptor 1 asociado a las aminas?" . Pharmacol. Ther . 116 (3): 355–90. doi : 10.1016 / j.pharmthera.2007.06.007 . PMC 2767338 . PMID 17888514 .