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TAAR1
Identificadores
AliasTAAR1 , TA1, TAR1, TRAR1, receptor 1 asociado a trazas de amina, receptor de trazas de amina
Identificaciones externasOMIM : 609333 MGI : 2148258 HomoloGene : 24938 GeneCards : TAAR1
Ubicación de genes ( humanos )
Cromosoma 6 (humano)
Chr.Cromosoma 6 (humano) [1]
Cromosoma 6 (humano)
Ubicación genómica para TAAR1
Ubicación genómica para TAAR1
Banda6q23.2Comienzo132.644.898 pb [1]
Final132,646,051 pb [1]
Patrón de expresión de ARN
PBB GE TAAR1 gnf1h10289 en fs.png
Más datos de expresión de referencia
Ontología de genes
Función molecular• Actividad del receptor de amina acoplado a proteína G
• Actividad del transductor de señal
• Actividad del receptor acoplado a proteína G
• Actividad del receptor de amina traza
Componente celular• membrana celular
• membrana
• componente integral de la membrana
Proceso biológico• transducción de señales
• Vía de señalización del receptor acoplado a proteína G
Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entrez

134864

111174

Ensembl

ENSG00000146399

ENSMUSG00000056379

UniProt

Q96RJ0

Q923Y8

RefSeq (ARNm)

NM_138327

NM_053205

RefSeq (proteína)

NP_612200

NP_444435

Ubicación (UCSC)Crónicas 6: 132,64 - 132,65 Mbn / A
Búsqueda en PubMed[2][3]
Wikidata
Ver / editar humanoVer / Editar mouse

El receptor 1 asociado a trazas de aminas ( TAAR1 ) es una proteína del receptor asociado a aminas trazas (TAAR) que en los seres humanos está codificada por el gen TAAR1 . [4] TAAR1 es un intracelular amina activado por G s -junto y G q -junto G receptor acoplado a proteína (GPCR) que se expresa principalmente en varios órganos y células periféricas (por ejemplo, el estómago , el intestino delgado , el duodeno , y blanco células sanguíneas ), astrocitos y en el medio intracelular dentro de la membrana plasmática presináptica (es decir, axón terminal ) de las neuronas monoamínicas en el sistema nervioso central (SNC). [5] [6] [7] [8] TAAR1 fue descubierto en 2001 por dos grupos independientes de investigadores, Borowski et al. y Bunzow et al. [9] [10] TAAR1 es uno de los seis receptores humanos funcionales asociados a trazas de aminas , que se denominan así por su capacidad para unirse a aminas endógenas que se encuentran en los tejidos en concentraciones de trazas. [11] [12]TAAR1 juega un papel importante en la regulación de la neurotransmisión en las neuronas de dopamina , norepinefrina y serotonina en el SNC; [6] [11] también afecta el sistema inmunológico y la función del sistema neuroinmune a través de diferentes mecanismos. [13] [14] [15] [16]

TAAR1 es un receptor de alta afinidad para anfetamina , metanfetamina , dopamina y trazas de aminas que interviene en algunos de sus efectos celulares en las neuronas monoamínicas del sistema nervioso central . [6] [11]

Los ligandos endógenos primarios del receptor TAAR1 humano (hTAAR1), por orden de potencia, son:
tiramina  > β-fenetilamina  > dopamina  = octopamina . [5]

Descubrimiento [ editar ]

TAAR1 fue descubierto de forma independiente por Borowski et al. y Bunzow et al. en 2001. Para encontrar las variantes genéticas responsables de la síntesis de TAAR1, utilizaron mezclas de oligonucleótidos con secuencias relacionadas con receptores acoplados a proteína G (GPCR) de serotonina y dopamina para descubrir nuevas secuencias de ADN en ADN genómico y ADNc de rata , que luego amplificaron y clonado. La secuencia resultante no se encontró en ninguna base de datos y se codificó para TAAR1. [9] [10]

Estructura [ editar ]

Acciones TAAR1 similitudes estructurales con la clase A rodopsina GPCR subfamilia . [10] Tiene 7 dominios transmembrana con extensiones terminales N y C cortas . [17] TAAR1 es 62-96% idéntico a TAARs2-15, lo que sugiere que la subfamilia TAAR ha evolucionado recientemente ; mientras que, al mismo tiempo, el bajo grado de similitud entre los ortólogos TAAR1 sugiere que están evolucionando rápidamente. [9] TAAR1 comparte un motivo peptídico predictivocon todos los demás TAAR. Este motivo se solapa con el dominio transmembrana VII y su identidad es NSXXNPXX [Y, H] XXX [Y, F] XWF. TAAR1 y sus homólogos tienen vectores de bolsillo de ligando que utilizan conjuntos de 35 aminoácidos que se sabe que participan directamente en la interacción receptor-ligando. [12]

Gene [ editar ]

Todos los genes TAAR humanos están ubicados en un solo cromosoma que abarca 109 kb del cromosoma humano 6q23.1, 192 kb del cromosoma 10A4 de ratón y 216 kb del cromosoma 1p12 de rata. Cada TAAR se deriva de un solo exón , excepto TAAR2 , que está codificado por dos exones. [12] Se cree que el gen TAAR1 humano es un gen sin intrones . [18]

Distribución de tejidos [ editar ]

Este diagrama ilustra cómo la activación de TAAR1 induce efectos similares a las incretinas a través de la liberación de hormonas gastrointestinales e influye en la ingesta de alimentos, los niveles de glucosa en sangre y la liberación de insulina . [8] La expresión de TAAR1 en la periferia se indica con "x". [8]

Hasta la fecha, TAAR1 se ha identificado y clonado en cinco genomas de mamíferos diferentes : humano, ratón, rata, mono y chimpancé . En ratas, el ARNm de TAAR1 se encuentra en niveles bajos a moderados en tejidos periféricos como el estómago , los riñones , los intestinos [19] y los pulmones , y en niveles bajos en el cerebro . [9] El mono Rhesus Taar1 y el TAAR1 humano comparten una gran similitud de secuencia, y el ARNm de TAAR1 está altamente expresado en las mismas regiones monoaminérgicas importantes de ambas especies . Estas regiones incluyen la dorsal y ventral núcleo caudado , putamen , sustancia negra , núcleo accumbens , área tegmental ventral , locus coeruleus , amígdala y núcleo del rafe . [5] [20] hTAAR1 también se ha identificado en astrocitos humanos. [5] [13]

Fuera del sistema nervioso central humano, hTAAR1 también se presenta como un receptor intracelular y se expresa principalmente en el estómago , intestinos , [19] duodeno , [19] células β pancreáticas y glóbulos blancos . [8] [19] En el duodeno, la activación de TAAR1 aumenta la liberación del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y del péptido YY (PYY); [8] en el estómago, se ha observado que la activación de hTAAR1 aumenta la secreción de somatostatina ( hormona inhibidora de la hormona del crecimiento ) de las células delta .[8]

hTAAR1 es el único subtipo de receptor asociado a amina traza humana que no se expresa dentro del epitelio olfativo humano . [21]

Ubicación dentro de las neuronas [ editar ]

TAAR1 es un receptor intracelular expresado dentro de la terminal presináptica de las neuronas monoamínicas en humanos y otros animales. [6] [11] [22] En sistemas celulares modelo, hTAAR1 tiene una expresión de membrana extremadamente pobre. [22] Se ha utilizado un método para inducir la expresión de la membrana de hTAAR1 para estudiar su farmacología mediante un ensayo de cAMP de transferencia de energía por resonancia de bioluminiscencia . [22]

Debido a que TAAR1 es un receptor intracelular en neuronas monoamínicas, los ligandos TAAR1 exógenos deben entrar en la neurona presináptica a través de una proteína de transporte de membrana [nota 1] o ser capaces de difundirse a través de la membrana presináptica para alcanzar el receptor y producir inhibición de la recaptación y salida de neurotransmisores . [11] En consecuencia, la eficacia de un ligando TAAR1 particular para producir estos efectos en diferentes neuronas monoamínicas es una función tanto de su afinidad de unión en TAAR1 como de su capacidad para moverse a través de la membrana presináptica en cada tipo de neurona. [11] La variabilidad entre la afinidad del sustrato de un ligando TAAR1 en los diversos transportadores de monoamina explica gran parte de la diferencia en su capacidad para producir la liberación de neurotransmisores y la inhibición de la recaptación en diferentes tipos de neuronas monoamínicas. [11] Por ejemplo, un ligando TAAR1 que puede pasar fácilmente a través del transportador de norepinefrina, pero no el transportador de serotonina, producirá - todo lo demás igual - efectos inducidos por TAAR1 notablemente mayores en las neuronas de norepinefrina en comparación con las neuronas de serotonina.

Oligómeros receptores [ editar ]

TAAR1 forma oligómeros de GPCR con autorreceptores de monoamina en neuronas in vivo . [23] [24] Estos y otros heterooligómeros TAAR1 notificados incluyen:

  • TAAR1– D2sh [nota 2] [23]
  • TAAR1– α 2A [24]
  • TAAR1– TAAR2 [8]

Ligandos [ editar ]

Receptor 1 asociado a trazas de aminas
Mecanismos de transducciónG s , G q , GIRKs , β-arrestin 2
Agonistas endógenos primariostiramina , β-feniletilamina , octopamina , dopamina
AgonistasEndógenas: trazas de aminas Exógenas
: RO5166017 , anfetamina , metanfetamina , otras
Antagonistas neutralesNinguno caracterizado
Agonistas inversosEPPTB
Moduladores alostéricos positivosN / A
Moduladores alostéricos negativosN / A
Recursos externos
IUPHAR / BPS364
DrugBankQ96RJ0
HMDBHMDBP10805

Agonistas [ editar ]

Trazar aminas [ editar ]

Para obtener una lista más completa, consulte Trazas de aminas § Lista de trazas de aminas .

Las trazas de aminas son aminas endógenas que actúan como agonistas en TAAR1 y están presentes en concentraciones extracelulares de 0,1 a 10  nM en el cerebro, lo que constituye menos del 1% de las aminas biógenas totales en el sistema nervioso de los mamíferos . [26] Algunas de las trazas de aminas humanas incluyen triptamina , fenetilamina (PEA), N -metilfenetilamina , p- tiramina , m- tiramina , N -metiltiramina , p -octopamina , m -octopamina y sinefrina.. Estos comparten similitudes estructurales con las tres monoaminas comunes: serotonina , dopamina y norepinefrina . Cada ligando tiene una potencia diferente, medida como aumento de la concentración de AMP cíclico (cAMP) después del evento de unión.

El orden de potencia de los ligandos endógenos primarios en hTAAR1 es:
tiramina  > β-fenetilamina  > dopamina  = octopamina . [5]

Thyronamines [ editar ]

Las tirronaminas son derivados moleculares de la hormona tiroidea y son muy importantes para la función del sistema endocrino . La 3-yodotironamina (T 1 AM) es el agonista de TAAR1 más potente descubierto hasta ahora, aunque carece de afinidad por el transportador de monoamina y, por lo tanto, tiene poco efecto en las neuronas monoamínicas del sistema nervioso central . La activación de TAAR1 por T 1 AM da como resultado la producción de grandes cantidades de cAMP. Este efecto se combina con una disminución de la temperatura corporal y del gasto cardíaco .

Sintético [ editar ]

  • La anfetamina y sus derivados sustituidos, la metanfetamina y la MDMA son potentes agonistas de hTAAR1 . [6] [8] Tras la asociación con TAAR1, provocan aumentos en la producción de cAMP similares a los de PEA y p-tiramina. [8] Estos compuestos son estructuralmente similares a la PEA y la p-tiramina. [10] [27]
  • Benzofuranos : 5-APB , 5-APDB , 6-APB , 6-APDB , 4-APB , 7-APB , 5-EAPB y 5-MAPDB , así como el benzodifurano 2C-B-FLY , son agonistas de hTAAR1 que tienen un perfil farmacodinámico similar a la MDMA . [28]
  • Las metilfenetilaminas son agonistas de hTAAR1 ; estos incluyen α-metilfenetilamina (anfetamina), β-metilfenetilamina , N- metilfenetilamina (una amina traza), 2-metilfenetilamina , 3-metilfenetilamina y 4-metilfenetilamina . [29]
  • En ratas, la dietilamida del ácido lisérgico (LSD) es un agonista de rTAAR1 , [10] pero en humanos carece de afinidad por hTAAR1 . [29]
  • Ciertos compuestos de 2-aminooxazolina ( RO5166017 , RO5256390 , RO5203648 y RO5263397 ) son agonistas selectivos, altamente potentes y biodisponibles por vía oral de TAAR1 en animales de laboratorio. [30]
    • RO5166017 o (S) -4 - [(etilfenilamino) metil] -4,5-dihidrooxazol-2-ilamina es un agonista selectivo de TAAR1 sin actividad significativa en otras dianas. [31]
    • RO5203648 y RO5263397 son agonistas parciales de TAAR1 altamente selectivos. [23] RO5203648 demostró una clara actividad antidepresiva y antipsicótica, además atenuó la autoadministración de fármacos y exhibió propiedades que promueven la vigilia y mejoran la cognición en modelos murinos y simios. [32]

Agonistas inversos [ editar ]

  • EPPTB o N- (3-etoxifenil) -4- (pirrolidin-1-il) -3-trifluorometilbenzamida es un agonista inverso selectivo de hTAAR1 . [5] [33]

Antagonistas neutrales [ editar ]

A principios de 2018, no se han caracterizado antagonistas neutrales para hTAAR1. [5]

Función [ editar ]

Sistemas monoaminérgicos [ editar ]

Antes del descubrimiento de TAAR1, se creía que las trazas de aminas tenían funciones muy limitadas. Se pensaba que inducían la liberación de noradrenalina de las terminaciones nerviosas simpáticas y competían por los sitios de unión de catecolaminas o serotonina en receptores, transportadores y sitios de almacenamiento afines. [26] Hoy en día, se cree que desempeñan un papel mucho más dinámico al regular los sistemas monoaminérgicos en el cerebro.

Uno de los efectos aguas abajo de TAAR1 activa es aumentar cAMP en el presináptica de células a través de Ga s activación de la proteína G de la adenilil ciclasa . [9] [10] [12] Esto por sí solo puede tener una multitud de consecuencias celulares. Una función principal del cAMP puede ser la de regular al alza la expresión de trazas de aminas en el citoplasma celular . [27] Estas aminas activarían TAAR1 intracelular. Autorreceptores de monoaminas (p. Ej., D 2 corto , presináptico α 2 y presináptico 5-HT 1A) tienen el efecto opuesto de TAAR1, y juntos estos receptores proporcionan un sistema regulador para las monoaminas. [11] En particular, las anfetaminas y trazas de aminas poseen altas afinidades de unión por TAAR1, pero no por los autorreceptores de monoaminas. [11] [6] El efecto de los agonistas de TAAR1 sobre los transportadores de monoamina en el cerebro parece ser específico del sitio. [11] Los estudios de imágenes indican que la inhibición de la recaptación de monoaminas por anfetaminas y trazas de aminas depende de la presencia de co-localización de TAAR1 en las neuronas monoamínicas asociadas. [11] A partir de 2010, la co-localización de TAAR1 y el transportador de dopamina(DAT) se ha visualizado en monos rhesus, pero la co-localización de TAAR1 con el transportador de norepinefrina (NET) y el transportador de serotonina (SERT) solo se ha evidenciado por la expresión del ARN mensajero (ARNm). [11]

En neuronas con TAAR1 co-localizado , los agonistas de TAAR1 aumentan las concentraciones de las monoaminas asociadas en la hendidura sináptica , aumentando así la unión al receptor postsináptico. [11] A través de la activación directa de los canales de potasio rectificadores internos acoplados con proteína G (GIRK), TAAR1 puede reducir la tasa de activación de las neuronas de dopamina, lo que a su vez previene un estado hiperdopaminérgico. [31] [36] [37] La anfetamina y las trazas de aminas pueden ingresar a la neurona presináptica a través de DAT o difundiéndose directamente a través de la membrana neuronal. [11]Como consecuencia de la captación de DAT, la anfetamina y las aminas trazas producen una inhibición competitiva de la recaptación en el transportador. [11] Al entrar en la neurona presináptica, estos compuestos activan TAAR1 que, a través de la señalización de la proteína quinasa A (PKA) y la proteína quinasa C (PKC), causa la fosforilación de DAT . La fosforilación por cualquiera de las proteínas quinasas puede resultar en la internalización de DAT ( inhibición de la recaptación no competitiva ), pero la fosforilación mediada por PKC sola induce la función del transportador inverso ( salida de dopamina ). [11] [40]

Sistema inmunológico [ editar ]

Ver también: sistema neuroinmune

La expresión de TAAR1 en los linfocitos se asocia con la activación de las características inmunitarias de los linfocitos. [15] En el sistema inmunológico, TAAR1 transmite señales a través de cascadas de fosforilación activa de PKA y PKC . [15] En un estudio de 2012, Panas et al. observó que la metanfetamina tenía estos efectos, lo que sugiere que, además de la regulación de las monoaminas en el cerebro, los compuestos relacionados con las anfetaminas pueden tener un efecto sobre el sistema inmunológico. [15] Un artículo reciente mostró que, junto con TAAR1, se requiere TAAR2 para la actividad completa de las trazas de aminas en las células PMN . [dieciséis]

La fitohemaglutinina regula al alza el ARNm de hTAAR1 en los leucocitos circulantes ; [5] en estas células, la activación de TAAR1 media la quimiotaxis de leucocitos hacia los agonistas de TAAR1. [5] agonistas TAAR1 (específicamente, las aminas trazas) también se han mostrado para inducir la interleucina 4 en la secreción de las células T y de inmunoglobulina E (IgE) en la secreción de células B . [5]

TAAR1 localizado en astrocitos regula los niveles y la función de EAAT2 en estas células; [13] esto se ha relacionado con patologías del sistema neuroinmune inducidas por metanfetamina . [13]

Importancia clínica [ editar ]

La concentración baja de fenetilamina (PEA) en el cerebro se asocia con un trastorno depresivo mayor , [9] [26] [41] y las concentraciones altas se asocian con la esquizofrenia . [41] [42] Los niveles bajos de PEA y la activación insuficiente de TAAR1 también parecen estar asociados con el TDAH . [41] [42] [43] Se ha planteado la hipótesis de que niveles insuficientes de PEA dan como resultado la inactivación de TAAR1 y una captación excesiva de monoaminas por los transportadores, lo que posiblemente da como resultado depresión. [9] [26] Algunos antidepresivos funcionan inhibiendo la monoaminooxidasa(MAO), que aumenta la concentración de trazas de aminas, que se especula que aumenta la activación de TAAR1 en las células presinápticas. [9] [12] La disminución del metabolismo de la PEA se ha relacionado con la esquizofrenia, un hallazgo lógico considerando que el exceso de PEA daría como resultado una sobreactivación de TAAR1 y la prevención de la función transportadora de monoaminas. Las mutaciones en la región q23.1 del cromosoma 6 humano  , el mismo cromosoma que codifica TAAR1, se han relacionado con la esquizofrenia. [12]

Las revisiones médicas de febrero de 2015 y 2016 señalaron que los ligandos selectivos de TAAR1 tienen un potencial terapéutico significativo para tratar las adicciones a los psicoestimulantes (p. Ej., Cocaína, anfetamina, metanfetamina, etc.). [6] [7]

Investigación [ editar ]

Un gran estudio de asociación de genes candidatos publicado en septiembre de 2011 encontró diferencias significativas en las frecuencias de los alelos TAAR1 entre una cohorte de pacientes con fibromialgia y un grupo de control sin dolor crónico, lo que sugiere que este gen puede desempeñar un papel importante en la fisiopatología de la afección; esto posiblemente presenta un objetivo para la intervención terapéutica. [44]

En la investigación preclínica en ratas, la activación de TAAR1 en las células pancreáticas promueve la secreción de insulina , péptido YY y GLP-1 ; [45] [se necesita fuente no primaria ] por lo tanto, TAAR1 es potencialmente un objetivo biológico para el tratamiento de la obesidad y la diabetes . [45] [se necesita fuente no primaria ]

Notas [ editar ]

  1. ^ En las neuronas de dopamina , noradrenalina y serotonina , los transportadores de membrana primarios son DAT , NET y SERT, respectivamente. [11]
  2. ^ TAAR1-D2sh es un heterodímero presinápticoque implica la reubicación de TAAR1 del espacio intracelular a D2sh en la membrana plasmática , aumento de la afinidad de unión del agonista D2shy transducción de señales a través de la vía calcio- PKC - NFAT y PKB - GSK3 independiente de la proteína G ruta. [6] [25]

Referencias [ editar ]

  1. ^ a b c GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000146399 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  3. ^ "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Entrez Gene: receptor 1 asociado a la amina traza TAAR1" .
  5. ^ a b c d e f g h i j Maguire JJ, Davenport AP (20 de febrero de 2018). "Receptor de trazas de amina: receptor TA 1 " . Guía IUPHAR / BPS de FARMACOLOGÍA . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica . Consultado el 16 de julio de 2018 . Distribución de tejidos SNC (región específica) y varios tejidos periféricos: estómago> amígdala, riñón, pulmón, intestino delgado> cerebelo, ganglio de la raíz dorsal, hipocampo, hipotálamo, hígado, bulbo raquídeo, páncreas, glándula pituitaria, formación reticular pontina, próstata, esqueleto músculo, bazo. ...



    Leucocitos ... Células β de los islotes pancreáticos ... Células B amígdalas primarias ... Leucocitos circulantes de sujetos sanos (la regulación al alza se produce tras la adición de fitohemaglutinina).
    Especie: Humano ...
    En el cerebro (ratón, mono rhesus) el receptor TA1 se localiza en neuronas dentro de las vías momaminérgicas y existe evidencia emergente de un papel modulador de TA1 en la función de estos sistemas. La coexpresión de TA1 con el transportador de dopamina (ya sea dentro de la misma neurona o en neuronas adyacentes) implica una modulación directa / indirecta de la función dopaminérgica del SNC. En las células que expresan tanto TA1 humana como un transportador de monoamina (DAT, SERT o NET), la señalización a través de TA1 está mejorada [26,48,50-51]. ...
    Ensayos funcionales  ...
    Movilización de calcio interno en células RD-HGA16 transfectadas con TA1 humana no modificada
    Respuesta medida: Aumento del calcio citopásmico ...
    Medición de los niveles de cAMP en astrocitos cultivados humanos.
    Respuesta medida: acumulación de cAMP ...
    Activación de leucocitos
    Especies:
    Tejido humano : células PMN, T y B
    Respuesta medida: migración quimiotáctica hacia ligandos TA1 (β-feniletilamina, tiramina y 3-yodotironamina), secreción de IL-4 inducida por trazas de amina ( Células T) y regulación inducida por trazas de amina de la expresión de ARN marcador de células T, secreción de IgE inducida por trazas de amina en células B.
  6. ^ a b c d e f g h Grandy DK, Miller GM, Li JX (febrero de 2016). " " TAARgeting Addiction "-The Alamo da testimonio de otra revolución: una descripción general del simposio plenario de la Conferencia de 2015 sobre comportamiento, biología y química" . Depende del alcohol de drogas . 159 : 9-16. doi : 10.1016 / j.drugalcdep.2015.11.014 . PMC 4724540 . PMID 26644139 .  TAAR1 es un receptor de alta afinidad para METH / AMPH y DA ... Esta observación original de la interacción TAAR1 y DA D2R se ha confirmado y ampliado posteriormente con observaciones de que ambos receptores pueden heterodimerizar entre sí en determinadas condiciones ... DA adicional Las interacciones D2R / TAAR1 con consecuencias funcionales son reveladas por los resultados de experimentos que demuestran que, además de la vía cAMP / PKA (Panas et al., 2012), la estimulación de la señalización mediada por TAAR1 está relacionada con la activación de la vía Ca ​​++ / PKC / NFAT. (Panas et al., 2012) y la vía de señalización de AKT / GSK3 independiente de proteína G acoplada a DA D2R (Espinoza et al., 2015; Harmeier et al., 2015), de modo que la activación concurrente de TAAR1 y DA DR2R podría resultar en señalización disminuida en una vía (por ejemplo, cAMP / PKA) pero retención de señalización a través de otra (por ejemplo,Ca ++ / PKC / NFA)
  7. ↑ a b Jing L, Li JX (agosto de 2015). "Traza el receptor asociado a aminas 1: un objetivo prometedor para el tratamiento de la adicción a los psicoestimulantes" . EUR. J. Pharmacol . 761 : 345–352. doi : 10.1016 / j.ejphar.2015.06.019 . PMC 4532615 . PMID 26092759 .  TAAR1 se encuentra principalmente en los compartimentos intracelulares tanto en neuronas (Miller, 2011), en células gliales (Cisneros y Ghorpade, 2014) como en tejidos periféricos (Grandy, 2007) ... Los datos existentes proporcionaron evidencia preclínica sólida que respalda el desarrollo de TAAR1 agonistas como tratamiento potencial para el abuso y la adicción a psicoestimulantes. ... Dado que TAAR1 se encuentra principalmente en los compartimentos intracelulares y se propone que los agonistas de TAAR1 existentes obtengan acceso a los receptores mediante la translocación al interior de la célula (Miller, 2011), los esfuerzos futuros de diseño y desarrollo de fármacos pueden necesitar estrategias de la entrega en consideración (Rajendran et al., 2010).
  8. ^ a b c d e f g h i Berry MD, Gainetdinov RR, Hoener MC, Shahid M (diciembre de 2017). "Farmacología de los receptores asociados a aminas de trazas humanas: oportunidades y desafíos terapéuticos" . Farmacología y terapéutica . 180 : 161–180. doi : 10.1016 / j.pharmthera.2017.07.002 . PMID 28723415 . 
  9. ^ a b c d e f g h Borowsky B, Adham N, Jones KA, Raddatz R, Artymyshyn R, Ogozalek KL, Durkin MM, Lakhlani PP, Bonini JA, Pathirana S, Boyle N, Pu X, Kouranova E, Lichtblau H , Ochoa FY, Branchek TA, Gerald C (julio de 2001). "Trazas de aminas: identificación de una familia de receptores acoplados a proteína G de mamíferos" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 98 (16): 8966–8971. doi : 10.1073 / pnas.151105198 . PMC 55357 . PMID 11459929 .  
  10. ^ a b c d e f Bunzow JR, Sonders MS, Arttamangkul S, Harrison LM, Zhang G, Quigley DI, Darland T, Suchland KL, Pasumamula S, Kennedy JL, Olson SB, Magenis RE, Amara SG, Grandy DK (diciembre 2001). "Anfetamina, 3,4-metilendioximetanfetamina, dietilamida del ácido lisérgico y metabolitos de los neurotransmisores de catecolaminas son agonistas de un receptor de amina traza de rata". Farmacología molecular . 60 (6): 1181-1188. doi : 10.1124 / mol.60.6.1181 . PMID 11723224 . 
  11. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v Miller GM (enero de 2011). "El papel emergente del receptor 1 asociado a trazas de amina en la regulación funcional de los transportadores de monoamina y la actividad dopaminérgica" . Revista de neuroquímica . 116 (2): 164-176. doi : 10.1111 / j.1471-4159.2010.07109.x . PMC 3005101 . PMID 21073468 .  
  12. ↑ a b c d e f Lindemann L, Ebeling M, Kratochwil NA, Bunzow JR, Grandy DK, Hoener MC (marzo de 2005). "Los receptores de trazas asociados a aminas forman subfamilias estructural y funcionalmente distintas de nuevos receptores acoplados a proteína G". Genómica . 85 (3): 372–385. doi : 10.1016 / j.ygeno.2004.11.010 . PMID 15718104 . 
  13. ^ a b c d Cisneros IE, Ghorpade A (octubre de 2014). "Metanfetamina y neurotoxicidad inducida por VIH-1: papel de la señalización de AMPc del receptor 1 asociado a trazas de amina en astrocitos" . Neurofarmacología . 85 : 499–507. doi : 10.1016 / j.neuropharm.2014.06.011 . PMC 4315503 . PMID 24950453 .  La sobreexpresión de TAAR1 disminuyó significativamente los niveles de EAAT-2 y el aclaramiento de glutamato ... El tratamiento con METH activó el TAAR1 que condujo a cAMP intracelular en los astrocitos humanos y moduló la capacidad de aclaramiento del glutamato. Además, las alteraciones moleculares en los niveles de TAAR1 de los astrocitos corresponden a cambios en los niveles y la función de EAAT-2 de los astrocitos.
  14. ^ Rogers TJ (2012). "La base molecular para la señalización del receptor neuroinmune" . J Neuroinmune Pharmacol . 7 (4): 722–724. doi : 10.1007 / s11481-012-9398-4 . PMC 4011130 . PMID 22935971 .  
  15. ^ a b c d Panas MW, Xie Z, Panas HN, Hoener MC, Vallender EJ, Miller GM (diciembre de 2012). "Traza la señalización del receptor 1 asociado a amina en linfocitos activados" . Revista de farmacología neuroinmune . 7 (4): 866–876. doi : 10.1007 / s11481-011-9321-4 . PMC 3593117 . PMID 22038157 .  
  16. ↑ a b Babusyte A, Kotthoff M, Fiedler J, Krautwurst D (marzo de 2013). "Las aminas biogénicas activan los leucocitos sanguíneos a través de los receptores traza asociados a aminas TAAR1 y TAAR2" . Revista de biología de leucocitos . 93 (3): 387–394. doi : 10.1189 / jlb.0912433 . PMID 23315425 . S2CID 206996784 .  
  17. ^ Xie Z, Miller GM (noviembre de 2009). "Traza el receptor 1 asociado a aminas como modulador monoaminérgico en el cerebro" . Farmacología bioquímica . 78 (9): 1095-1104. doi : 10.1016 / j.bcp.2009.05.031 . PMC 2748138 . PMID 19482011 .  
  18. ^ "TAAR1" . El Atlas de proteínas humanas . Consultado el 24 de agosto de 2017 .
  19. ^ a b c d Bugda Gwilt K, González DP, Olliffe N, Oller H, Hoffing R, Puzan M, El Aidy S, Miller GM (diciembre de 2019). "Acciones de trazas de aminas en el eje cerebro-intestino-microbioma a través del receptor asociado a trazas de amina-1 (TAAR1)". Neurobiología celular y molecular . 40 (2): 191–201. doi : 10.1007 / s10571-019-00772-7 . PMID 31836967 . S2CID 209339614 .  
  20. ^ Xie Z, Westmoreland SV, Bahn ME, Chen GL, Yang H, Vallender EJ, Yao WD, Madras BK, Miller GM (abril de 2007). "Señalización del receptor 1 asociado a amina traza de mono Rhesus: mejora por transportadores de monoamina y atenuación por el autorreceptor D2 in vitro". La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 321 (1): 116-127. doi : 10.1124 / jpet.106.116863 . PMID 17234900 . S2CID 578835 .  
  21. ^ Liberles SD, Buck LB (agosto de 2006). "Una segunda clase de receptores quimiosensoriales en el epitelio olfativo". Naturaleza . 442 (7103): 645–650. Código Bibliográfico : 2006Natur.442..645L . doi : 10.1038 / nature05066 . PMID 16878137 . S2CID 2864195 .  
  22. ^ a b c Barak LS, Salahpour A, Zhang X, Masri B, Sotnikova TD, Ramsey AJ, Violin JD, Lefkowitz RJ, Caron MG, Gainetdinov RR (septiembre de 2008). "Caracterización farmacológica del receptor 1 asociado a amina traza humana expresado en membrana (TAAR1) mediante un biosensor de cAMP de transferencia de energía de resonancia de bioluminiscencia" . Farmacología molecular . 74 (3): 585–594. doi : 10.1124 / mol.108.048884 . PMC 3766527 . PMID 18524885 .  
  23. ^ a b c Lam VM, Espinoza S, Gerasimov AS, Gainetdinov RR, Salahpour A (junio de 2015). "Farmacología in vivo del receptor asociado 1 traza-amina". EUR. J. Pharmacol . 763 (Parte B): 136–42. doi : 10.1016 / j.ejphar.2015.06.026 . PMID 26093041 . 
    Localización / funciones periféricas e inmunes de TAAR1: Es importante señalar que además del cerebro, TAAR1 también se expresa en la médula espinal (Gozal et al., 2014) y la periferia (Revel et al., 2012c). Se ha demostrado que TAAR1 se expresa y regula la función inmune en leucocitos de mono rhesus (Babusyte et al., 2013; Nelson et al., 2007; Panas et al., 2012). En los granulocitos, TAAR1 es necesario para la migración quimiotáxica de las células hacia los agonistas de TAAR1. Además, la señalización de TAAR1 en las células B y T puede desencadenar la liberación de inmunoglobulinas y citocinas, respectivamente (Babusyte et al., 2013). TAAR1 también se expresa en los islotes de Langerhans, el estómago y los intestinos según los patrones de tinción LacZ llevados a cabo en ratones TAAR1-KO LacZ (Revel et al., 2012c). Curiosamente,la administración del agonista parcial selectivo de TAAR1 RO5263397 revierte el efecto secundario del aumento de peso observado con el antipsicótico olanzapina, lo que indica que la señalización periférica de TAAR1 puede regular la homeostasis metabólica (Revel et al., 2012b). ...

    Los transportadores de monoamina y la subfamilia de transportadores SLC22A transportan el ligando TAAR1: los estudios que utilizan el mono rhesus TAAR1 han demostrado que este receptor interactúa con los transportadores de monoamina DAT, SERT y NET en las células HEK (Miller et al., 2005; Xie y Miller, 2007; Xie et al., 2007). Se ha planteado la hipótesis de que la interacción de TAAR1 con estos transportadores podría proporcionar un mecanismo por el cual los ligandos de TAAR1 pueden entrar en el citoplasma y unirse a TAAR1 en los compartimentos intracelulares. Un estudio reciente ha demostrado que en las neuronas motoras neonatales de rata, la señalización específica de trazas de amina requiere la presencia y función del portador de soluto transmembrana SLC22A, pero no la de los transportadores de monoamina (DAT, SERT y NET) (Gozal et al., 2014) . Específicamente, se demostró que la adición de β-PEA, tiramina,o patrones de activación de actividad locomotora inducida por triptamina (LLA) de estas neuronas en presencia de N-metil D-aspartato. Temporalmente, se encontró que la inducción de trazas de aminas de LLA se retrasa en comparación con LLA inducida por serotonina y norepinefrina, lo que indica que el sitio diana para las trazas de aminas no se encuentra en la membrana plasmática y quizás podría ser intracelular. Es importante destacar que el bloqueo de SLC22A con pentamidina abolió el LLA inducido por trazas de amina, lo que indica que el LLA inducido por trazas de amina no actúa sobre los receptores que se encuentran en la membrana plasmática, pero requiere su transporte al citosol por SLC22A para la inducción de LLA.lo que indica que el sitio objetivo de las trazas de aminas no se encuentra en la membrana plasmática y quizás podría ser intracelular. Es importante destacar que el bloqueo de SLC22A con pentamidina abolió el LLA inducido por trazas de amina, lo que indica que el LLA inducido por trazas de amina no actúa sobre los receptores que se encuentran en la membrana plasmática, pero requiere su transporte al citosol por SLC22A para la inducción de LLA.lo que indica que el sitio objetivo de las trazas de aminas no se encuentra en la membrana plasmática y quizás podría ser intracelular. Es importante destacar que el bloqueo de SLC22A con pentamidina abolió el LLA inducido por trazas de amina, lo que indica que el LLA inducido por trazas de amina no actúa sobre los receptores que se encuentran en la membrana plasmática, pero requiere su transporte al citosol por SLC22A para la inducción de LLA.
  24. ^ a b Dinter J, Mühlhaus J, Jacobi SF, Wienchol CL, Cöster M, Meister J, Hoefig CS, Müller A, Köhrle J, Grüters A, Krude H, Mittag J, Schöneberg T, Kleinau G, Biebermann H (junio de 2015 ). "La 3-yodotironamina modula diferencialmente la señalización mediada por el receptor adrenérgico α-2A" . J. Mol. Endocrinol . 54 (3): 205–216. doi : 10.1530 / JME-15-0003 . PMID 25878061 . Además, en los heterooligómeros ADRA2A / TAAR1, la capacidad de NorEpi para estimular la señalización de Gi / o se reduce mediante la coestimulación con 3-T1AM. Por lo tanto, el presente estudio apunta a un espectro complejo de modificación de la señalización mediada por 3-T1AM en diferentes receptores acoplados a proteína G.
  25. ^ Harmeier A, Obermueller S, Meyer CA, Revel FG, Buchy D, Chaboz S, Dernick G, Wettstein JG, Iglesias A, Rolink A, Bettler B, Hoener MC (2015). "La activación del receptor 1 asociado a trazas de amina silencia la señalización de GSK3β de los heterómeros TAAR1 y D2R". Eur Neuropsychopharmacol . 25 (11): 2049–2061. doi : 10.1016 / j.euroneuro.2015.08.011 . PMID 26372541 . S2CID 41667764 . La interacción de TAAR1 con D2R alteró la localización subcelular de TAAR1 y aumentó la afinidad de unión del agonista de D2R.  
  26. ↑ a b c d Zucchi R, Chiellini G, Scanlan TS, Grandy DK (diciembre de 2006). "Rastrear receptores asociados a aminas y sus ligandos" . Revista británica de farmacología . 149 (8): 967–978. doi : 10.1038 / sj.bjp.0706948 . PMC 2014643 . PMID 17088868 .  Otras aminas biógenas están presentes en el sistema nervioso central en concentraciones muy bajas del orden de 0,1 a 10 nm, lo que representa <1% del total de aminas biógenas (Berry, 2004). Para estos compuestos, se introdujo el término "trazas de aminas". Aunque se definen de manera algo vaga, las moléculas que generalmente se consideran trazas de aminas incluyen para-tiramina, meta-tiramina, triptamina, β-feniletilamina, para-octopamina y meta-octopamina (Berry, 2004) (Figura 2).
  27. ^ a b Xie Z, Miller GM (julio de 2009). "Un mecanismo receptor de la acción de la metanfetamina en la regulación del transportador de dopamina en el cerebro" . La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 330 (1): 316–325. doi : 10.1124 / jpet.109.153775 . PMC 2700171 . PMID 19364908 .  
  28. ^ Rickli A, Kopf S, Hoener MC, Liechti ME (julio de 2015). "Perfil farmacológico de los nuevos benzofuranos psicoactivos" . Revista británica de farmacología . 172 (13): 3412–3425. doi : 10.1111 / bph.13128 . PMC 4500375 . PMID 25765500 .  
  29. ^ a b Wainscott DB, Little SP, Yin T, Tu Y, Rocco VP, He JX, Nelson DL (enero de 2007). "Caracterización farmacológica del receptor1 asociado a amina traza humana clonado (TAAR1) y evidencia de diferencias de especie con la rata TAAR1". La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 320 (1): 475–485. doi : 10.1124 / jpet.106.112532 . PMID 17038507 . S2CID 10829497 .  Se investigó la actividad de varias series de feniletilaminas sustituidas en el TAAR1 humano (Tabla 2). Un hallazgo sorprendente fue la potencia de las feniletilaminas con sustituyentes en la posición del fenilo C2 en relación con sus respectivos congéneres sustituidos en C4. En cada caso, excepto por el sustituyente hidroxilo, el compuesto sustituido en C2 tenía una potencia de 8 a 27 veces mayor que el compuesto sustituido en C4. El compuesto sustituido en C3 en cada serie homóloga fue típicamente de 2 a 5 veces menos potente que el compuesto sustituido en 2, excepto por el sustituyente hidroxilo. La más potente de las feniletilaminas 2-sustituidas fue 2-cloro-β-PEA, seguida de 2-fluoro-β-PEA, 2-bromo-β-PEA, 2-metoxi-β-PEA, 2-metil-β- PEA y luego 2-hidroxi-β-PEA.
    También se investigó el efecto de la sustitución del carbono β sobre la cadena lateral de feniletilamina (Tabla 3). Un sustituyente β-metilo se toleró bien en comparación con β-PEA. De hecho, S - (-) - β-metil-β-PEA fue tan potente como β-PEA en TAAR1 humana. Sin embargo, la sustitución de β-hidroxilo no se toleró en comparación con la β-PEA. En ambos casos de sustitución β, se demostró selectividad enantiomérica.
    En contraste con una sustitución de metilo en el carbono β, una sustitución de α-metilo redujo la potencia aproximadamente 10 veces para la d-anfetamina y 16 veces para la l-anfetamina en relación con la β-PEA (Tabla 4). La sustitución de N-metilo se toleró bastante bien; sin embargo, la sustitución de N, N-dimetilo no lo fue.
  30. ^ Cocina G, Beurier A, Décoret G, Goergler A, Hutter R, Mohr S, Pähler A, Schmid P, Türck D, Unger R, Zbinden KG, Hoener MC, Norcross RD (2016). "Descubrimiento y caracterización de 2-aminooxazolinas como agonistas de TAAR1 altamente potentes, selectivos y oralmente activos" . ACS Med Chem Lett . 7 (2): 192-197. doi : 10.1021 / acsmedchemlett.5b00449 . PMC 4753552 . PMID 26985297 .  
  31. ^ a b Revel FG, Moreau JL, Gainetdinov RR, Bradaia A, Sotnikova TD, Mory R, ​​Durkin S, Zbinden KG, Norcross R, Meyer CA, Metzler V, Chaboz S, Ozmen L, Trube G, Pouzet B, Bettler B , Caron MG, Wettstein JG, Hoener MC (mayo de 2011). "La activación de TAAR1 modula la neurotransmisión monoaminérgica, previniendo la actividad hiperdopaminérgica e hipoglutamatérgica" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 108 (20): 8485–8490. Código Bibliográfico : 2011PNAS..108.8485R . doi : 10.1073 / pnas.1103029108 . PMC 3101002 . PMID 21525407 .  
  32. ^ Revel FG, Moreau JL, Gainetdinov RR, Ferragud A, Velázquez-Sánchez C, Sotnikova TD, Morairty SR, Harmeier A, Groebke Zbinden K, Norcross RD, Bradaia A, Kilduff TS, Biemans B, Pouzet B, Caron MG, Canales JJ, Wallace TL, Wettstein JG, Hoener MC (junio de 2012). "Traza el agonismo parcial del receptor 1 asociado a aminas revela un nuevo paradigma para la terapéutica neuropsiquiátrica". Psiquiatría Biol . 72 (11): 934–942. doi : 10.1016 / j.biopsych.2012.05.014 . PMID 22705041 . S2CID 27334223 .  
  33. ^ Bradaia A, Trube G, Stalder H, Norcross RD, Ozmen L, Wettstein JG, Pinard A, Buchy D, Gassmann M, Hoener MC, Bettler B (noviembre de 2009). "El antagonista selectivo EPPTB revela mecanismos reguladores mediados por TAAR1 en neuronas dopaminérgicas del sistema mesolímbico" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 106 (47): 20081–20086. Código Bibliográfico : 2009PNAS..10620081B . doi : 10.1073 / pnas.0906522106 . PMC 2785295 . PMID 19892733 .  
  34. ^ a b Eiden LE, Weihe E (enero de 2011). "VMAT2: un regulador dinámico de la función neuronal monoaminérgica del cerebro que interactúa con las drogas de abuso" . Ana. NY Acad. Sci . 1216 : 86–98. doi : 10.1111 / j.1749-6632.2010.05906.x . PMC 4183197 . PMID 21272013 .  VMAT2 es el transportador vesicular del SNC no solo para las aminas biogénicas DA, NE, EPI, 5-HT y HIS, sino probablemente también para las trazas de aminas TYR, PEA y tironamina (THYR) ... [Trazas aminérgicas] neuronas en El SNC de mamíferos sería identificable como neuronas que expresan VMAT2 para almacenamiento y la enzima biosintética aminoácido aromático descarboxilasa (AADC). ... La liberación de AMPH de DA de las sinapsis requiere tanto una acción en VMAT2 para liberar DA al citoplasma como una liberación concertada de DA del citoplasma a través del "transporte inverso" a través de DAT.
  35. ^ Sulzer D, Cragg SJ, Rice ME (agosto de 2016). "Neurotransmisión de dopamina estriatal: regulación de liberación y captación" . Ganglios basales . 6 (3): 123-148. doi : 10.1016 / j.baga.2016.02.001 . PMC 4850498 . PMID 27141430 .  A pesar de los desafíos para determinar el pH de la vesícula sináptica, el gradiente de protones a través de la membrana de la vesícula es de fundamental importancia para su función. La exposición de vesículas de catecolaminas aisladas a protonóforos colapsa el gradiente de pH y redistribuye rápidamente el transmisor desde el interior hacia el exterior de la vesícula. ... La anfetamina y sus derivados, como la metanfetamina, son compuestos de base débil que son la única clase de fármacos ampliamente utilizados que se sabe que provocan la liberación del transmisor mediante un mecanismo no exocítico. Como sustratos tanto para DAT como para VMAT, las anfetaminas se pueden llevar al citosol y luego secuestrar en vesículas, donde actúan para colapsar el gradiente de pH vesicular.
  36. ↑ a b Ledonne A, Berretta N, Davoli A, Rizzo GR, Bernardi G, Mercuri NB (2011). "Efectos electrofisiológicos de trazas de aminas en neuronas dopaminérgicas mesencefálicas" . Fronteras en neurociencia de sistemas . 5 : 56. doi : 10.3389 / fnsys.2011.00056 . PMC 3131148 . PMID 21772817 . inhibición del disparo debido a una mayor liberación de dopamina; (b) reducción de las respuestas inhibidoras mediadas por el receptor D2 y GABAB (efectos excitadores debidos a la desinhibición); y (c) una activación directa mediada por el receptor TA1 de los canales GIRK que producen hiperpolarización de la membrana celular.  
  37. ↑ a b mct (28 de enero de 2012). "TAAR1" . GenAtlas . Universidad de Paris . Consultado el 29 de mayo de 2014 .
    "• activa tónicamente los canales de K (+) rectificadores hacia adentro, lo que reduce la frecuencia de disparo basal de las neuronas de dopamina (DA) del área tegmental ventral (VTA)"
  38. ^ Underhill SM, Wheeler DS, Li M, Watts SD, Ingram SL, Amara SG (julio de 2014). "La anfetamina modula la neurotransmisión excitadora a través de la endocitosis del transportador de glutamato EAAT3 en neuronas de dopamina" . Neurona . 83 (2): 404–416. doi : 10.1016 / j.neuron.2014.05.043 . PMC 4159050 . PMID 25033183 .  El AMPH también aumenta el calcio intracelular (Gnegy et al., 2004) que está asociado con la activación de calmodulina / CamKII (Wei et al., 2007) y la modulación y tráfico del DAT (Fog et al., 2006; Sakrikar et al., 2012). ). ... Por ejemplo, AMPH aumenta el glutamato extracelular en varias regiones del cerebro, incluido el cuerpo estriado, VTA y NAc (Del Arco et al., 1999; Kim et al., 1981; Mora y Porras, 1993; Xue et al., 1996) , pero no se ha establecido si este cambio puede explicarse por una mayor liberación sináptica o por una reducción del aclaramiento de glutamato. ... La captación de EAAT2 sensible a DHK no fue alterada por AMPH (Figura 1A). El transporte de glutamato restante en estos cultivos de mesencéfalo probablemente esté mediado por EAAT3 y este componente disminuyó significativamente por AMPH
  39. ^ Vaughan RA, Foster JD (septiembre de 2013). "Mecanismos de regulación del transportador de dopamina en estados normales y patológicos" . Trends Pharmacol. Sci . 34 (9): 489–496. doi : 10.1016 / j.tips.2013.07.005 . PMC 3831354 . PMID 23968642 . AMPH y METH también estimulan la salida de DA, que se cree que es un elemento crucial en sus propiedades adictivas [80], aunque los mecanismos no parecen ser idénticos para cada fármaco [81]. Estos procesos son dependientes de PKCβ y CaMK [72, 82], y los ratones knock-out para PKCβ muestran una disminución del flujo de salida inducido por AMPH que se correlaciona con una reducción de la locomoción inducida por AMPH [72].  
  40. ^ Maguire JJ, Parker WA, Foord SM, Bonner TI, Neubig RR, Davenport AP (marzo de 2009). "Unión Internacional de Farmacología. LXXII. Recomendaciones para la nomenclatura del receptor de trazas de amina" . Revisiones farmacológicas . 61 (1): 1–8. doi : 10.1124 / pr.109.001107 . PMC 2830119 . PMID 19325074 .  
  41. ↑ a b c Lindemann L, Hoener MC (mayo de 2005). "Un renacimiento en trazas de aminas inspirado en una nueva familia GPCR". Trends Pharmacol. Sci . 26 (5): 274–281. doi : 10.1016 / j.tips.2005.03.007 . PMID 15860375 . La desregulación de los niveles de TA se ha relacionado con varias enfermedades, lo que destaca a los miembros correspondientes de la familia TAAR como posibles objetivos para el desarrollo de fármacos. En este artículo, nos centramos en la relevancia de los AT y sus receptores para los trastornos relacionados con el sistema nervioso, a saber, la esquizofrenia y la depresión; sin embargo, los AT también se han relacionado con otras enfermedades como la migraña, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad, el abuso de sustancias y los trastornos alimentarios [7,8,36]. Los estudios clínicos informan un aumento de los niveles plasmáticos de β-PEA en pacientes que padecen esquizofrenia aguda [37] y una excreción urinaria elevada de β-PEA en esquizofrénicos paranoides [38], lo que respalda el papel de los AT en la esquizofrenia. Como resultado de estos estudios, se ha hecho referencia a la β-PEA como la "anfetamina endógena" del organismo [39].
  42. ↑ a b Sotnikova TD, Caron MG, Gainetdinov RR (agosto de 2009). "Rastrear receptores asociados a aminas como dianas terapéuticas emergentes" . Mol. Pharmacol . 76 (2): 229–235. doi : 10.1124 / mol.109.055970 . PMC 2713119 . PMID 19389919 .  Aunque el papel funcional de las trazas de aminas en los mamíferos sigue siendo en gran parte enigmático, se ha observado que los niveles de trazas de aminas pueden alterarse en diversos trastornos humanos, como la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), el síndrome de Tourette y la fenilcetonuria (Boulton , 1980; Sandler y col., 1980). En general, se sostuvo que las trazas de aminas afectan el sistema de monoaminas indirectamente a través de la interacción con los transportadores de la membrana plasmática [como el transportador de dopamina de la membrana plasmática (DAT)] y el almacenamiento vesicular (Premont et al., 2001; Branchek y Blackburn, 2003; Berry, 2004; Sotnikova et al., 2004). ...
    Además, los ratones deficientes en DAT proporcionan un modelo para investigar las acciones inhibidoras de las anfetaminas sobre la hiperactividad, la característica de las anfetaminas que se cree es importante para su acción terapéutica en el TDAH (Gainetdinov et al., 1999; Gainetdinov y Caron, 2003). Cabe señalar también que el agonista mejor establecido de TAAR1, β-PEA, compartía la capacidad de la anfetamina para inducir la inhibición de la hiperactividad dependiente de la dopamina de los ratones DAT-KO (Gainetdinov et al., 1999; Sotnikova et al., 2004 ).
    Además, si se pudiera demostrar que TAAR1 es un mediador de algunas de las acciones de la anfetamina in vivo, el desarrollo de nuevos agonistas y antagonistas selectivos de TAAR1 podría proporcionar un nuevo enfoque para el tratamiento de afecciones relacionadas con las anfetaminas, como la adicción y / o trastornos en los que la anfetamina se usa terapéuticamente. En particular, debido a que la anfetamina se ha mantenido como el tratamiento farmacológico más eficaz en el TDAH durante muchos años, se debe explorar un papel potencial de TAAR1 en el mecanismo de la eficacia "paradójica" de la anfetamina en este trastorno.
  43. ^ Berry MD (enero de 2007). "El potencial de las trazas de aminas y sus receptores para el tratamiento de enfermedades neurológicas y psiquiátricas". Rev Ensayos recientes de Clin . 2 (1): 3–19. CiteSeerX 10.1.1.329.563 . doi : 10.2174 / 157488707779318107 . PMID 18473983 .  Los cambios en las trazas de aminas, en particular la EP, se han identificado como un posible factor de aparición del trastorno por déficit de atención / hiperactividad (TDAH) [5, 27, 43, 78]. Se ha demostrado que la EP induce hiperactividad y agresión, dos de las características clínicas cardinales del TDAH, en animales de experimentación [100]. La hiperactividad también es un síntoma de fenilcetonuria, que, como se discutió anteriormente, se asocia con un recambio de EP notablemente elevado [44]. Además, las anfetaminas, que tienen utilidad clínica en el TDAH, son buenos ligandos en los receptores de trazas de amina [2]. De posible relevancia en este aspecto es el modafanilo, que ha mostrado efectos beneficiosos en pacientes con TDAH [101] y se ha informado que mejora la actividad de la EP en TAAR1 [102]. Por el contrario, el metilfenidato, que también es clínicamente útil en el TDAH, mostró poca eficacia en el receptor TAAR1 [2].A este respecto, vale la pena señalar que la mejora del funcionamiento en TAAR1 observada con modafanil no fue el resultado de una interacción directa con TAAR1 [102].
    Recientemente se han obtenido pruebas más directas del papel de las aminas traza en el TDAH. Se ha informado que los niveles de PE en orina están disminuidos en los pacientes con TDAH en comparación con los controles y los pacientes con autismo [103-105]. También se ha informado recientemente de pruebas de una disminución de los niveles de EP en el cerebro de los pacientes con TDAH [4]. Además, se han notificado disminuciones en los niveles en orina y plasma del metabolito PE ácido fenilacético y los precursores fenilalanina y tirosina, junto con disminuciones en la tiramina plasmática [103]. Después del tratamiento con metilfenidato, los pacientes que respondieron positivamente mostraron una normalización de la EP urinaria, mientras que los que no respondieron no mostraron cambios con respecto a los valores basales [105].
  44. ^ Smith SB, Maixner DW, Fillingim RB, Slade G, Gracely RH, Ambrose K, Zaykin DV, Hyde C, John S, Tan K, Maixner W, Diatchenko L (febrero de 2012). "El gran estudio de asociación de genes candidatos revela factores de riesgo genéticos y dianas terapéuticas para la fibromialgia" . Artritis y reumatismo . 64 (2): 584–593. doi : 10.1002 / art.33338 . PMC 3237946 . PMID 21905019 .  
  45. ^ a b Raab S, Wang H, Uhles S, Cole N, Alvarez-Sanchez R, Künnecke B, Ullmer C, Matile H, Bedoucha M, Norcross RD, Ottaway-Parker N, Perez-Tilve D, Conde Knape K, Tschöp MH, Hoener MC, Costura S (2016). "Efectos similares a incretinas de agonistas del receptor 1 asociado a aminas de trazas de moléculas pequeñas" . Mol Metab . 5 (1): 47–56. doi : 10.1016 / j.molmet.2015.09.015 . PMC 4703809 . PMID 26844206 .  

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .


Enlaces externos [ editar ]

  • Medios relacionados con TAAR1 en Wikimedia Commons