La tubocurarina (también conocida como d- tubocurarina o DTC ) es un alcaloide tóxico conocido históricamente por su uso como veneno de flechas . A mediados de la década de 1900, se utilizó junto con un anestésico para proporcionar relajación del músculo esquelético durante la cirugía o la ventilación mecánica . En la actualidad, rara vez se utiliza como complemento de la anestesia clínica porque existen alternativas más seguras, como el cisatracurio y el rocuronio .
Datos clinicos | |
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AHFS / Drugs.com | Nombres internacionales de medicamentos |
MedlinePlus | a682860 |
Categoría de embarazo |
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Vías de administración | IV |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 100% (IV) |
Enlace proteico | 50% |
Vida media de eliminación | 1-2 horas |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 37 H 42 Cl 2 N 2 O 6 |
Masa molar | 681,65 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(¿qué es esto?) (verificar) |
Historia
Tubocurarina es un mono-cuaternario de origen natural alcaloide obtenido de la corteza de la Menispermaceous planta Sudamericana Chondrodendron tomentosum , una enredadera conocida en el mundo europeo desde la conquista española de América del Sur. Curare había sido utilizado como fuente de veneno para flechas por los nativos sudamericanos para cazar animales, y posteriormente pudieron comer la carne contaminada de los animales sin ningún efecto adverso porque la tubocurarina no puede atravesar fácilmente las membranas mucosas. Por lo tanto, la tubocurarina es efectiva solo si se administra parenteralmente , como demostró Bernard , quien también demostró que el sitio de su acción estaba en la unión neuromuscular. [1] Virchow y Munter confirmaron que la acción paralizante se limitaba a los músculos voluntarios . [2]
Etimología
La palabra "curare" proviene del nombre nativo de América del Sur para el veneno de flecha, ourare . Presumiblemente, la sílaba inicial se pronunció con una oclusión glótica pesada . La tubocurarina se llama así porque algunos de los extractos de plantas denominados 'curare' se almacenaron y, posteriormente, se enviaron a Europa en tubos de bambú. Del mismo modo, el curare almacenado en recipientes de calabaza se llamaba curare de calabaza, aunque generalmente no era un extracto de condrodendro, sino de la especie Strychnos S. toxifera , que contenía un alcaloide diferente, a saber, toxiferina . Pot curare era generalmente una mezcla de extractos de varios géneros de las familias Menispermaceae y Strychnaceae . La clasificación tripartita en curares de 'tubo', 'calabaza' y 'olla' pronto se volvió insostenible, debido a las inconsistencias en el uso de los diferentes tipos de recipientes y las complejidades de las propias recetas de veneno de dardos. [3]
Úselo como anestésico
A Griffith y Johnson se les atribuye el mérito de ser pioneros en la introducción clínica formal de la tubocurarina como complemento de la práctica anestésica el 23 de enero de 1942, en el Hospital Homeopático de Montreal. [4] En este sentido, la tubocurarina es el agente no despolarizante neuromuscular adyuvante prototípico . Sin embargo, otros antes de Griffith y Johnson habían intentado el uso de tubocurarina en varias situaciones: [5] [6] [7] algunos en condiciones de estudio controladas [8] [9] mientras que otros no estaban del todo controlados y permanecieron sin publicar. [10] Independientemente, en total, unos 30.000 pacientes habían recibido tubocurarina en 1941, aunque fue la publicación de Griffith y Johnson de 1942 [4] la que impulsó el uso estándar de agentes bloqueadores neuromusculares en la práctica clínica anestésica, una revolución que rápidamente metamorfoseado en la práctica estándar de anestesia "equilibrada": la tríada de hipnosis con barbitúricos, anestesia por inhalación ligera y relajación muscular. [11] La técnica descrita por Gray y Halton fue ampliamente conocida como la "técnica de Liverpool", [11] y se convirtió en la técnica anestésica estándar en Inglaterra en las décadas de 1950 y 1960 para pacientes de todas las edades y estado físico. La práctica clínica anestésica actual todavía emplea el principio central de la anestesia equilibrada, aunque con algunas diferencias para adaptarse a los avances tecnológicos posteriores y la introducción de nuevos y mejores anestésicos gaseosos, agentes bloqueadores hipnóticos y neuromusculares e intubación traqueal, así como técnicas de monitorización que eran inexistentes en el día de Gray y Halton: pulsioximetría, capnografía, estimulación de nervios periféricos, monitorización no invasiva de la presión arterial, etc.
Propiedades químicas
Estructuralmente, la tubocurarina es un derivado de bencilisoquinolina . Durante muchos años, cuando se elucidó por primera vez en 1948, [12] se pensó erróneamente que su estructura era bis-cuaternaria: en otras palabras, se pensaba que era un alcaloide N , N -dimetilado. En 1970, finalmente se estableció la estructura correcta, [13] mostrando que uno de los dos nitrógenos es terciario, en realidad un alcaloide mono- N -metilado.
Biosíntesis
La biosíntesis de tubocurarina implica un acoplamiento radical de los dos enantiómeros de N-metilcoclaurina. ( R ) y ( S ) - N -metilcoclaurina provienen de una reacción similar a la de Mannich entre la dopamina y el 4-hidroxifenilacetaldehído, facilitada por la norcoclaurina sintasa (NCS). Tanto la dopamina como el 4-hidroxifenilacetaldehído se originan a partir de L- tirosina. La metilación de los sustituyentes amina e hidroxilo es facilitada por S -adenosil metionina (SAM) . Un grupo metilo está presente en cada átomo de nitrógeno antes del acoplamiento de radicales. El grupo metilo adicional se transfiere para formar tubocurarina, con su único grupo N, N-dimetilamino cuaternario. [14]
Efectos biologicos
Sin intervención, la acetilcolina (ACh) en el sistema nervioso periférico activa los músculos esqueléticos. La acetilcolina es producida en el cuerpo de la neurona por la colina acetiltransferasa y transportada por el axón hasta la brecha sináptica. El cloruro de tubocurarina actúa como antagonista del receptor nicotínico de acetilcolina (nAChr) , lo que significa que bloquea el sitio del receptor de la ACh. [16] Esto puede deberse al motivo estructural amino cuaternario que se encuentra en ambas moléculas.
Farmacología Clínica
Unna y col. informó de los efectos de la tubocurarina en humanos:
"Cuarenta y cinco segundos después del inicio de la inyección, se percibió pesadez de los párpados y diplopía transitoria . Al finalizar la inyección, la diplopía se volvió fija, pero solo se pudo notar cuando el operador levantó los párpados del sujeto. Como curarización procedió, le pareció al sujeto como si los músculos faciales, los de la lengua, la faringe y la mandíbula inferior, los músculos del cuello y la espalda y los músculos de las extremidades se relajaran aproximadamente en ese orden. faringe y los músculos de la mandíbula, se notó la incapacidad del sujeto para tragar ... Poco después de que se completó la inyección, los sujetos experimentaron una sensación de mayor dificultad para respirar, como si fuera necesario un esfuerzo adicional para mantener un intercambio respiratorio adecuado. aunque no hubo evidencia objetiva de alteración de la oxigenación o de retención de dióxido de carbono. Alcanzó su máximo unos cinco minutos después de la inyección, coincidi ng con la máxima depresión de la capacidad vital. En la mayoría de los experimentos, la frecuencia respiratoria se incrementó entre un 50% y un 100% los primeros minutos después de la inyección de cualquiera de los fármacos, mientras que el volumen corriente disminuyó ".
[17]
La tubocurarina tiene un tiempo de aparición de alrededor de 5 minutos, que es relativamente lento entre los bloqueadores neuromusculares y tiene una duración de acción de 60 a 120 minutos. [18] [19] También provoca la liberación de histamina , [20] ahora un sello distintivo reconocido de la clase tetrahidroisioquinolinio de agentes bloqueadores neuromusculares. La liberación de histamina está asociada con broncoespasmos , hipotensión , secreciones salivales , lo que la hace peligrosa para los asmáticos, los niños y las mujeres embarazadas o en período de lactancia. [21] Sin embargo, la principal desventaja del uso de tubocurarina es su importante efecto de bloqueo de los ganglios, [22] que se manifiesta como hipotensión, [23] en muchos pacientes; esto constituye una contraindicación relativa para su uso en pacientes con isquemia miocárdica.
Debido a las deficiencias del tubocurare, poco después de su introducción clínica se realizaron muchos esfuerzos de investigación para encontrar un reemplazo adecuado. Los esfuerzos desencadenaron una multitud de compuestos derivados de las relaciones estructura-actividad desarrolladas a partir de la molécula tubocurare. Algunos compuestos clave que han tenido uso clínico se identifican en el cuadro de plantilla de relajantes musculares a continuación. De los muchos que se probaron como sustitutos, solo unos pocos gozaron de tanta popularidad como la tubocurarina: pancuronio , vecuronio , rocuronio , atracurio y cisatracurio . La succinilcolina es un fármaco relajante muscular ampliamente utilizado que actúa activando, en lugar de bloqueando, el receptor ACh.
Se ha demostrado que el bloqueador de los canales de potasio tetraetilamonio (TEA) revierte los efectos de la tubocurarina. Se cree que lo hace aumentando la liberación de ACh, que contrarresta los efectos antagonistas de la tubocurarina sobre el receptor de ACh.
Úselo como tratamiento para las picaduras de araña
Las arañas del género Latrodectus tienen α-latrotoxina en su veneno. La araña más conocida de este género es la viuda negra. La α-latrotoxina provoca la liberación de neurotransmisores en el espacio sináptico, incluida la acetilcolina . [24] Las mordeduras generalmente no son fatales, pero causan una cantidad significativa de dolor además de espasmos musculares. El veneno es el más dañino para las terminaciones nerviosas, pero la introducción de cloruro de d- tubocurarina bloquea el nAChr , aliviando el dolor y los espasmos musculares mientras se puede administrar un antiveneno. [25]
Toxicología
Un individuo al que se le administre cloruro de tubocurarina no podrá mover ningún músculo voluntario, incluido el diafragma . Por lo tanto, una dosis suficientemente grande provocará la muerte por insuficiencia respiratoria a menos que se inicie la ventilación artificial. El LD 50 para ratones y conejos son 0,13 mg / kg y 0.146 mg / kg por vía intravenosa, respectivamente. Libera histamina y provoca hipotensión. [26]
Referencias
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enlaces externos
- Curare - Historia, Tubocurarina , un relato histórico más detallado de tubocurare