El homólogo de proteína VAC14 , también conocido como ArPIKfyve (regulador asociado de PIKfyve), es una proteína que en humanos está codificada por el gen VAC14 . [5] [6] [7]
El contenido de fosfatidilinositol 3,5-bisfosfato (PtdIns (3,5) P2) en las membranas endosomales cambia dinámicamente con eventos de fisión y fusión que generan o absorben vesículas de transporte intracelular . La proteína ArPIKfyve forma un andamio de un complejo trimolecular para regular estrechamente el nivel de PtdIns (3,5) P2. Otros componentes de este complejo son la enzima que sintetiza PtdIns (3,5) P2 PIKFYVE y la PtdIns (3,5) P2 5-fosfatasa Sac3 que contiene el dominio Sac1, codificada por el gen humano FIG4 . VAC14 funciona como activador de PIKFYVE. [5] [8]Los estudios en ratones knockout para VAC14 indican que, además de aumentar la actividad productora de PtdIns (3,5) P2 de PIKfyve, VAC14 también controla los niveles en estado estacionario de otro fosfoinosítido raro vinculado a la actividad de la enzima PIKfyve: el fosfatidilinositol 5-fosfato .
Además de la formación del complejo ternario con PIKfyve y Sac3, ArPIKfyve participa en una serie de otras interacciones. ArPIKfyve forma un complejo estable con la fosfatasa Sac3 específica de PtdIns (3,5) P2, protegiendo así a Sac3 de la rápida degradación en el proteasoma. [9] ArPIKfyve forma un homooligómero a través de su terminal carboxilo. Sin embargo, se desconoce el número de monómeros en el homooligómero ArPIKfyve, el heterodímero ArPIKfyve-Sac3 o el heterotrímero PIKfyve-ArPIKfyve-Sac3. [10] Human Vac14 / ArPIKfyve también interactúa con el dominio PDZ (densidad postsináptica) de la sintasa de óxido nítrico neuronal [11], pero la importancia funcional de esta interacción aún no está clara. ArPIKfyve facilita la translocación de GLUT4 regulada por insulina a la superficie celular.[12]
Los ratones knock-out para VAC14 mueren al nacer o poco después del nacimiento y presentan una neurodegeneración masiva. Los fibroblastos de estos ratones muestran niveles ~ 50% más bajos de PtdIns (3,5) P2 y PtdIns (5) P. [13] Una mutación espontánea de 14 puntos de VAC en ratón (con sustitución de arginina por leucina156) se asocia con reducción de la esperanza de vida (hasta 3 semanas), tamaño corporal, ventrículos cerebrales agrandados, disminución del 50% en los niveles de PtdIns (3,5) P2, pigmentación diluida, temblor y función motora deteriorada. [14]