PIKfyve , una fosfoinositida quinasa que contiene dedos de FYVE , es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen PIKFYVE . [5] [6]
PIKFYVE | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | PIKFYVE , CFD, FAB1, HEL37, PIP5K, PIP5K3, ZFYVE29, fosfoinositida quinasa, dedo de zinc tipo FYVE que contiene | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 609414 MGI : 1335106 HomoloGene : 32115 GeneCards : PIKFYVE | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Cr 2: 208,27 - 208,36 Mb | Crónicas 1: 65,19 - 65,28 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Función
La principal actividad enzimática de PIKfyve es fosforilar PtdIns3P a PtdIns (3,5) P2 . La actividad de PIKfyve es responsable de la producción tanto de PtdIns (3,5) P2 como de fosfatidilinositol 5-fosfato (PtdIns5P). [7] [8] [9] [10] PIKfyve es una proteína grande, que contiene varios dominios funcionales y se expresa en varias formas empalmadas. Los clones de ADNc de ratón y humano de longitud completa informados codifican proteínas de 2052 y 2098 residuos de aminoácidos, respectivamente. [6] [11] [12] [13] Al unirse directamente a la membrana PtdIns (3) P, [14] el dominio de dedo FYVE de PIKfyve es esencial para localizar la proteína en la valva citosólica de los endosomas . [6] [14] La alteración de la actividad enzimática de PIKfyve por mutantes de interferencia dominante, ablación mediada por ARNip o inhibición farmacológica causa agrandamiento del lisosoma y vacuolación citoplásmica debido a alteración de la síntesis de PtdIns (3,5) P2 y alteración del proceso de fisión y homeostasis de los lisosomas. [15] Por lo tanto, a través de la producción de PtdIns (3,5) P2, PIKfyve participa en varios aspectos de la dinámica vesicular, [16] [17] afectando así una serie de vías de tráfico que emanan o atraviesan el sistema endosómico en ruta hacia el trans. -Red de Golgi o compartimentos posteriores a lo largo de la vía endocítica. [18] [19] [20] [21] [22] [23]
Importancia médica
Las mutaciones de PIKfyve que afectan a uno de los dos alelos de PIKFYVE se encuentran en 8 de cada 10 familias con distrofia de motas corneales de Francois-Neetens . [24] La alteración de ambos alelos PIKFYVE en el ratón es letal en la etapa de preimplantación del embrión. [25] El papel de PIKfyve en la invasión de patógenos se deduce de la evidencia de estudios celulares que implican la actividad de PIKfyve en la replicación del VIH y Salmonella . [21] [26] [27] Un vínculo de PIKfyve con la diabetes tipo 2 se infiere por las observaciones de que la perturbación de PIKfyve inhibe la captación de glucosa regulada por la insulina. [28] [29] Concordantemente, los ratones con alteración selectiva del gen Pikfyve en el músculo esquelético , el tejido responsable principalmente de la disminución del azúcar en sangre posprandial , exhiben resistencia sistémica a la insulina ; intolerancia a la glucosa ; hiperinsulinemia ; y aumento de la adiposidad , es decir, síntomas típicos de la prediabetes humana . [30]
Inhibidores de PIKfyve como posibles terapias en el cáncer
Varios inhibidores de PIKfyve de molécula pequeña se han mostrado prometedores como agentes terapéuticos del cáncer en estudios preclínicos debido a la toxicidad selectiva en células B de linfoma no Hodgkin [31] o en células de glioblastoma U-251. [32] Los inhibidores de PIKfyve también causan muerte celular en las células de melanoma A-375, que dependen de la autofagia para el crecimiento y la proliferación, debido a la alteración de la homeostasis de los lisosomas. [33] El posible uso terapéutico de los inhibidores de PIKfyve está a la espera de ensayos clínicos.
Interacciones
PIKfyve se asocia físicamente con su regulador ArPIKfyve, una proteína codificada por el gen humano VAC14 , y el PtdIns (3,5) P2 5-fosfatasa Sac3 que contiene el dominio Sac1, codificado por FIG4 , para formar un complejo heterooligomérico ternario estable que está andamiado por Interacciones homooligoméricas de ArPIKfyve. La presencia de dos enzimas con actividades opuestas para la síntesis y el recambio de PtdIns (3,5) P2 en un solo complejo indica la necesidad de un control estricto de los niveles de PtdIns (3,5) P2. [17] [34] [35] PIKfyve también interactúa con la Rab9 efector RABEPK y la JLP adaptador kinesin, codificada por SPAG9 . [19] [23] Estas interacciones vinculan a PIKfyve con el endosoma basado en microtúbulos para el tráfico de la red trans-Golgi . Bajo activación sostenida de los receptores de glutamato, PIKfyve se une ay facilita la degradación lisosomal de Ca v 1.2 , canal de calcio dependiente de voltaje tipo 1.2, protegiendo así a las neuronas de la excitotoxicidad. [36] PIKfyve regula negativamente la exocitosis dependiente de Ca 2+ en células neuroendocrinas sin afectar los canales de calcio dependientes de voltaje. [37]
Biología evolucionaria
PIKFYVE pertenece a una gran familia de lípidos quinasas conservadas evolutivamente. En la mayoría de los genomas, desde la levadura hasta el hombre, existen genes de copia única que codifican fosfoinosítido quinasas que contienen el dominio FYVE de estructura similar. La planta A. thaliana tiene varias copias de la enzima. Los eucariotas superiores (después de D. melanogaster ) adquieren un dominio DEP adicional . La enzima Fab1p de S. cerevisiae es necesaria para la síntesis de PtdIns (3,5) P2 en condiciones basales y en respuesta al choque hiperosmótico. PtdIns5P, elaborado por la actividad quinasa PIKfyve en células de mamíferos, no se detecta en la levadura en gemación. [38] La levadura Fab1p se asocia con Vac14p (el ortólogo de ArPIKfyve humana) y Fig4p (el ortólogo de Sac3). [39] El complejo Fab1 de levadura también incluye Vac7p y probablemente Atg18p, proteínas que no se detectan en el complejo PIKfyve de mamíferos. [40] S. cerevisiae podría sobrevivir sin Fab1. [41] En contraste, la desactivación de las enzimas que contienen el dominio FYVE en A. thaliana , D. melanogaster , C. elegans y M. musculus conduce a la letalidad embrionaria, lo que indica que las fosfoinositido quinasas que contienen el dominio FYVE se han vuelto esenciales en embriones. desarrollo de organismos multicelulares. [25] [42] [43] [44] Por lo tanto, en la evolución, las fosfoinositido quinasas que contienen el dominio FYVE conservan varios aspectos de la organización estructural, la actividad enzimática y las interacciones de las proteínas de la levadura en ciernes. En eucariotas superiores, las enzimas adquieren un dominio adicional, un papel en la producción de PtdIns5P, un nuevo conjunto de proteínas que interactúan y se vuelven esenciales en el desarrollo embrionario.
Referencias
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