Los canales de aniones dependientes del voltaje , o porinas mitocondriales , son una clase de canal de iones porina ubicado en la membrana mitocondrial externa . [1] [2] Existe un debate sobre si este canal se expresa o no en la membrana de la superficie celular. [3] [4] [5]
Porina eucariota | ||||||||
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![]() Estructura cristalina del canal aniónico dependiente del voltaje humano. Las flechas indican las láminas beta antiparalelas que forman el característico barril beta | ||||||||
Identificadores | ||||||||
Símbolo | Porin_3 | |||||||
Pfam | PF01459 | |||||||
InterPro | IPR001925 | |||||||
PROSITE | PDOC00483 | |||||||
TCDB | 1.B.8 | |||||||
Superfamilia OPM | 189 | |||||||
Proteína OPM | 3emn | |||||||
CDD | cd07306 | |||||||
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Esta proteína principal de la membrana mitocondrial externa de los eucariotas forma un canal selectivo de aniones dependiente de voltaje (VDAC) que se comporta como un poro de difusión general para pequeñas moléculas hidrófilas . [6] [7] [8] [9] El canal adopta una conformación abierta a potencial de membrana bajo o cero y una conformación cerrada a potenciales por encima de 30-40 mV. VDAC facilita el intercambio de iones y moléculas entre las mitocondrias y el citosol y está regulado por las interacciones con otras proteínas y moléculas pequeñas. [10]
Estructura
Esta proteína contiene aproximadamente 280 aminoácidos y forma un barril beta que atraviesa la membrana externa mitocondrial. [11] [12]
Desde su descubrimiento en 1976, se han realizado análisis extensivos de función y estructura de las proteínas VDAC. Surgió una característica destacada del poro: cuando se reconstituye en bicapas lipídicas planas , hay un cambio dependiente del voltaje entre un estado de alta conductancia selectiva de aniones con alto flujo de metabolitos y un estado de baja conductancia selectiva de cationes con paso limitado de metabolitos.
Más de 30 años después de su descubrimiento inicial, en 2008, se completaron tres proyectos estructurales independientes de VDAC-1. El primero se resolvió mediante espectroscopía de RMN multidimensional . El segundo aplicó un enfoque híbrido utilizando datos cristalográficos. El tercero fue para cristales de VDAC-1 de ratón determinados mediante técnicas cristalográficas de rayos X. Los tres proyectos de las estructuras 3D de VDAC-1 revelaron muchas características estructurales. Primero, VDAC-1 representa una nueva clase estructural de proteínas de barril β de la membrana externa con un número impar de hebras. Otro aspecto es que la cadena lateral cargada negativamente del residuo E73 está orientada hacia el entorno de la membrana hidrófoba. La estructura 3D de 19 hebras obtenida en diferentes fuentes experimentales por tres laboratorios diferentes se ajusta a los datos de EM y AFM de fuentes de membranas nativas y representa un estado biológicamente relevante de VDAC-1. [10]
Mecanismo
A potenciales de membrana que exceden los 30 mV (positivos o negativos), VDAC asume un estado cerrado y pasa a su estado abierto una vez que el voltaje cae por debajo de este umbral. Aunque ambos estados permiten el paso de sales simples, el VDAC es mucho más estricto con los aniones orgánicos, una categoría en la que se encuentran la mayoría de los metabolitos . [13] El mecanismo preciso para acoplar los cambios de voltaje a los cambios conformacionales dentro de la proteína aún no se ha elaborado, pero los estudios de Thomas et al. sugieren que cuando la proteína pasa a la forma cerrada, los cambios de voltaje conducen a la eliminación de una gran parte de la proteína del canal y disminuyen el radio de poro efectivo. [14] Varios residuos de lisina , así como Glu-152, han sido implicados como residuos sensores especialmente importantes dentro de la proteína. [15]
Función biológica
El canal iónico dependiente del voltaje juega un papel clave en la regulación del flujo metabólico y energético a través de la membrana mitocondrial externa. Está involucrado en el transporte de ATP , ADP , piruvato , malato y otros metabolitos y, por lo tanto, se comunica ampliamente con las enzimas de las vías metabólicas. [13] Se ha descubierto que las enzimas citosólicas dependientes de ATP hexoquinasa , glucocinasa y glicerol quinasa , así como la enzima mitocondrial creatina quinasa , se unen a VDAC. Esta unión los coloca muy cerca del ATP liberado por las mitocondrias. En particular, se presume que la unión de la hexoquinasa juega un papel clave en el acoplamiento de la glucólisis a la fosforilación oxidativa . [14] Además, VDAC es un importante regulador del transporte de Ca 2+ dentro y fuera de las mitocondrias. Debido a que el Ca 2+ es un cofactor de enzimas metabólicas como la piruvato deshidrogenasa y la isocitrato deshidrogenasa , la producción energética y la homeostasis se ven afectadas por la permeabilidad del VDAC al Ca 2+ . [dieciséis]
Relevancia de la enfermedad
También se ha demostrado que el VDAC desempeña un papel en la apoptosis . [17] Durante la apoptosis, VDAC modifica el poro de transición de la permeabilidad mitocondrial para liberar factores apoptogénicos como el citocromo c . Sin embargo, los VDAC no son componentes esenciales del poro de transición de la permeabilidad mitocondrial. Aunque cyt. c juega un papel esencial en la fosforilación oxidativa dentro de la mitocondria, en el citosol activa enzimas proteolíticas llamadas caspasas , que juegan un papel importante en la muerte celular. [18] Aunque el mecanismo para cyt facilitado por VDAC. c aún no se ha dilucidado por completo, algunas investigaciones sugieren que la oligomerización entre subunidades individuales puede crear un gran poro flexible a través del cual cyt. c puede pasar. [19] Un factor más importante es la liberación de cyt c. también está regulado por la familia de proteínas Bcl-2 : Bax interactúa directamente con VDAC para aumentar el tamaño de los poros y promover el cyt. c, mientras que el antiapoptótico Bcl-xL produce el efecto exactamente opuesto. [20] De hecho, se ha demostrado que los anticuerpos que inhiben VDAC también interfieren con el cyt mediado por Bax. c liberación tanto en mitocondrias aisladas como en células completas. [21] Este papel clave en la apoptosis sugiere que el VDAC es un objetivo potencial para los fármacos quimioterapéuticos.
Ejemplos de
La levadura contiene dos miembros de esta familia (genes POR1 y POR2); los vertebrados tienen al menos tres miembros (genes VDAC1, VDAC2 y VDAC3). [11]
Los seres humanos, como la mayoría de los eucariotas superiores, codifican tres VDAC diferentes; VDAC1 , VDAC2 y VDAC3 . Junto con TOMM40 y TOMM40L , representan una familia de barriles β relacionados evolutivamente. [22]
Las plantas tienen la mayor cantidad de VDAC. Arabidopsis codifica cuatro VDAC diferentes, pero este número puede ser mayor en otras especies. [23]
Referencias
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enlaces externos
- Canales + aniones + dependientes del voltaje en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE .