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El transportador de monoamina vesicular (VMAT) es una proteína de transporte integrada en la membrana de las vesículas sinápticas de las neuronas presinápticas . Actúa para transportar neurotransmisores monoamínicos , como dopamina, serotonina, noradrenalina, epinefrina e histamina, hacia las vesículas, que liberan los neurotransmisores en las sinapsis como mensajes químicos a las neuronas postsinápticas. Los VMAT utilizan un gradiente de protones generado por V-ATPasas en las membranas de las vesículas para potenciar la importación de monoaminas.

Los fármacos que se dirigen a los VMAT tienen posibles aplicaciones para muchas afecciones, lo que lleva a una gran cantidad de investigación biológica. Estas aplicaciones incluyen hipertensión, adicción a las drogas, trastornos psiquiátricos, enfermedad de Parkinson y otros trastornos neurológicos. Muchos fármacos que se dirigen a VMAT actúan como inhibidores y alteran la cinética de la proteína. Todavía se están realizando muchas investigaciones sobre los efectos de los VMAT alterados en los sistemas biológicos.

Isoformas [ editar ]

Las dos isoformas de VMAT son:

Monoaminas [ editar ]

Las monoaminas transportadas por los VMAT son principalmente noradrenalina , adrenalina , dopamina , serotonina , histamina y trazas de aminas . [1] Los sustratos exógenos incluyen guanetidina y MPP + . [2]

Descubrimiento [ editar ]

La investigación del VMAT comenzó en 1958 con el descubrimiento de vesículas secretoras por Nils-Åke Hillarp . En la década de 1970, científicos como Arvid Carlsson reconocieron la necesidad de comprender cómo funcionan los sistemas de transporte y los gradientes de iones en diferentes organismos para explorar nuevas opciones de tratamiento como la reserpina. Los investigadores descubrieron inhibidores que bloqueaban la captación de neurotransmisores en vesículas, lo que sugiere la existencia de VMAT. [3] Una década más tarde, las herramientas de genética molecular han mejorado los métodos para la identificación de proteínas. Los científicos han utilizado estas herramientas para analizar el ADN y las secuencias de aminoácidos, y han descubierto que los transportadores en bacterias y humanos eran muy similares. Este hallazgo ilustró la importancia y universalidad de los transportadores. [4]Los transportadores se identificaron por primera vez estructuralmente clonando VMAT en ratas. [3] VMAT se aisló y purificó por primera vez en gránulos de cromafina bovina, tanto en forma nativa como desnaturalizada . [5]

Ubicación [ editar ]

Hay dos tipos de VMAT expresados ​​en humanos: VMAT1 y VMAT2 . [4] VMAT1 se expresa principalmente en grandes vesículas de núcleo denso (LDCV) del sistema nervioso periférico. VMAT1 se puede encontrar en células neuroendocrinas , particularmente cromafines y gránulos de enterocromafines que se encuentran principalmente en la médula de las glándulas suprarrenales .

VMAT2 favorece la expresión en una variedad de células monoaminérgicos del sistema nervioso central tales como el cerebro, el sistema nervioso simpático , mastocitos , y células que contienen histamina en el intestino. [ cita requerida ] También es frecuente en las células β del páncreas. [6] También se expresa en plaquetas sanguíneas . [7] [8]

VMAT2 también se coexpresa en células cromafines. [6] La expresión de los dos transportadores en los órganos internos parece diferir entre especies: solo VMAT1 se expresa en las células de la médula suprarrenal de rata, mientras que VMAT2 es el principal transportador en las células de la médula suprarrenal bovina. [9]

Estructura y función [ editar ]

Un átomo de hidrógeno del interior de la vesícula se une, induciendo un cambio conformacional en el transportador.
El cambio conformacional inducido por la unión del átomo de hidrógeno permite que la monoamina se una al sitio de transporte activo.
Un segundo átomo de hidrógeno se une desde el interior de la vesícula al transportador induciendo otro cambio.
La monoamina se libera dentro de la vesícula y los dos átomos de hidrógeno se liberan en el citosol y el proceso de transporte comienza de nuevo.

Ambas isoformas de VMAT, VMAT1 y VMAT2, son glicoproteínas ácidas con un peso molecular de aproximadamente 70 kDa. [4] [10] Ambas isoformas son proteínas transmembrana con 12 dominios transmembrana (TMD). [4]

VMAT funciona en la carga de los neurotransmisores dopamina, serotonina, histamina, norepinefrina y epinefrina en las vesículas de transporte. [11] En conjunto, estos neurotransmisores se denominan monoaminas. VMAT utiliza el mismo mecanismo de transporte para todos los tipos de monoaminas. [5] Los VMAT transportan monoaminas desde el citosol a vesículas de almacenamiento de alta concentración. [4] Las vesículas de transporte se liberan en el espacio entre las neuronas, llamado hendidura sináptica , donde transmiten un mensaje químico a la siguiente neurona. Los VMAT también funcionan para clasificar, almacenar y liberar neurotransmisores, y se cree que participan en la protección de estos neurotransmisores de la autooxidación .[4] También se sabe que los VMAT continúan la modificación bioquímica después de la carga de ciertos neurotransmisores. [4]

El empaquetamiento de vesículas requiere una gran fuente de energía para almacenar una gran cantidad de neurotransmisores en un pequeño espacio vesicular a altas concentraciones. El transporte de VMAT se basa en el pH y el gradiente electroquímico generado por una H + -ATPasa vesicular para esta fuente de energía. [4] [12] El modelo actual de la función VMAT propone que la salida de dos protones contra el gradiente de H + se acopla con la entrada de una monoamina. [4] [12] La primera salida de H + genera una conformación transportadora asociada con un sitio de unión a amina de alta afinidad en la fase citosólica; la segunda salida de H + se acopla con una segunda grancambio conformacional que conduce al transporte de amina desde el lado citosólico hacia la vesícula, reduciendo la afinidad de unión a amina. [4]

Los estudios indican que el residuo de aminoácido His419, ubicado en el dominio entre TMD X y XI de VMAT1 de rata, desempeña un papel en el acoplamiento de energía al transporte de amina al ayudar al primer cambio conformacional dependiente de protones. [4] [13] Se ha propuesto que la reserpina (RES) inhibe VMAT al interactuar con esta conformación.

El análisis de la secuencia del gen VMAT demuestra que 4 residuos de ácido aspártico en la región media de TMD I, VI, X y XI y un residuo de lisina en TMDII tienen secuencias génicas altamente conservadas, lo que sugiere que estos residuos juegan un papel crítico en la estructura y función del transportador. [4] [14] Específicamente, se cree que los residuos Lys 139 y Asp 427 componen un par de iones que promueve la interacción de alta afinidad con sustratos e inhibidores de VMAT. [4] [14] Se cree que el residuo Asp431 ubicado en TMD XI es crítico para el transporte de amina, pero no interactúa con la unión a RES; se cree que este residuo completa el ciclo de transporte del sustrato. [4] [15]

Cinética [ editar ]

Los VMAT tienen una Vmax relativamente baja , con una tasa estimada de 5 a 20 / seg según el sustrato. [16] El llenado de las vesículas puede limitar la liberación de monoaminas de las neuronas con altas tasas de activación.

La afinidad de unión a amina específica varía según la isoforma de VMAT; Los estudios indican que las catecolaminas dopamina, noradrenalina y epinefrina tienen una afinidad tres veces mayor por la unión de VMAT2 que por la unión y absorción de VMAT1. [4] [12] [17] La imidazolamina histamina tiene una afinidad treinta veces mayor por VMAT2 en comparación con VMAT1 [4] y se cree que se une a un sitio diferente al de otras monoaminas. [12] A diferencia de las catecolaminas y la histamina, la indolamina serotonina (5HT) se une a VMAT1 y VMAT2 con una afinidad similar por ambas isoformas del transportador. [4] [17]

VMAT1 tiene un menor número de recambio y una menor afinidad por la mayoría de sustratos de monoamina que VMAT2. Esto puede deberse a la ubicación de VMAT2 en el sistema nervioso central, que exige una rápida recuperación de la liberación de neurotransmisores para prepararse para la posterior liberación. Las eficiencias de absorción de cada sustrato VMAT se pueden clasificar en orden de eficacia de la siguiente manera: serotonina, dopamina, epinefrina y norepinefrina. [4]

Las metanfetaminas disminuyen la Vmax, mientras que la cocaína aumenta la Vmax de manera reversible en el cerebro de rata. [4]

Inhibición [ editar ]

Los efectos de la inhibición de VMAT se han estudiado en profundidad en modelos animales. Los ratones VMAT (- / -) homocigotos mutantes se mueven poco, se alimentan mal y mueren a los pocos días de nacer.

Más específicamente, la inhibición de VMAT2 puede causar un aumento en los niveles de catecolaminas citosólicas. Esto puede resultar en un aumento en la salida de catecolaminas a través de la membrana plasmática , agotando las concentraciones de catecolaminas y causando un aumento del estrés oxidativo y daño oxidativo a la neurona.

Los mutantes heterocigotos de VMAT muestran hipersensibilidad a la anfetamina , cocaína y MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina), siendo esta última una sustancia causalmente relacionada con la enfermedad de Parkinson en roedores. [7] Esto sugiere un papel protector de los VMAT contra el estrés oxidativo mediante la eliminación de dichas sustancias del citosol. [7]

Los inhibidores de VMAT incluyen:

  • Reserpina (RES), bietaserpina y ketanserina (KET) (potentes inhibidores del transporte de serotonina mediado por VMAT2)
  • Tetrabenazina (TBZ) (específico de VMAT2)
  • Feniletilamina
  • Anfetamina
  • MDMA
  • N-metil-4-fenilpiridinio (MPP +) (inhibidores muy potentes del transporte de serotonina mediado por VMAT2)
  • Fenfluramina (específico de VMAT1)
  • Guanililimidodifosfato GMP-P (NH) P (solo VMAT2) análogo de GTP no hidrolizable

Estructuras vinculantes del sitio [ editar ]

Afinidades y estructuras de unión a ligandos [ editar ]

Dos sitios de unión conocidos para los inhibidores de VMAT incluyen el sitio de unión de reserpina (RES) y el sitio de unión de tetrabenazina (TBZ) . Alguna evidencia sugiere que estos dos sitios pueden superponerse o pueden existir realmente como dos conformaciones separadas del mismo sitio de unión. [4] [12] Los inhibidores de VMAT tienden a clasificarse en dos clases; los que interactúan con el sitio de unión RES y los que interactúan con el sitio de unión TBZ. [12]

La reserpina (RES), la metoxitetrabenazina (MTBZ) y el fármaco amiodarona se unen a la conformación del sitio de unión RES. La tetrabenazina (TBZ, también llamada nitoman y xenazina), la dihidrotetrabenazina (DTBZOH), la ketanserina (KET) y el fármaco lobelina se unen al sitio de unión / conformación de TBZ. También se sabe que la anfetamina , la metanfetamina y el GZ-7931 interactúan con VMAT2. [4] [18] [19] [20]

La afinidad del inhibidor varía entre las isoformas de VMAT. RES y KET tienen una mayor afinidad inhibidora por el transporte de 5HT mediado por VMAT2 que por el de VMAT1; TBZ parece inhibir exclusivamente VMAT2. [4]

Se cree que los residuos aspartato-33 y serinas-180, 181 y 182 están implicados en el reconocimiento del sustrato; estos residuos interactúan con el grupo amino protonado y el grupo hidroxilo en los anillos catecol o indol . [12]

Se cree que la cocaína y el metilfenidato (MPD, también conocido como Ritalin y Concerta) interactúan con VMAT2 de tal manera que provocan un cambio en la proteína VMAT2 "de una fracción asociada a la membrana plasmalemmal a una fracción no asociada a la membrana enriquecida con vesículas". [21]

Sitio de unión a reserpina [ editar ]

De acuerdo con la afinidad de unión a catecolaminas, la reserpina (RES) tiene una afinidad tres veces mayor por VMAT2 que por VMAT1. [12] [17] Se sabe que el sitio de unión de RES es hidrófobo , y se cree que esto contribuye a la afinidad de unión del ligando. [4] La metanfetamina se une al sitio de la reserpina en los VMAT. [22]

El modelo de trabajo actual propone que RES y el sustrato se unen a un solo sitio en una estructura conformacional modulada por gradiente de pH del transportador. Esta conformación ocurre después del transporte de un protón a través de la membrana y dentro de la vesícula; El transporte de protones impulsa el sitio de reconocimiento del sustrato desde el lumen hasta la superficie citoplásmica de la vesícula para la unión de RES y sustrato. [4] [12] [23] La metoxitetrabenazina (MTBZ) puede unirse al sitio de unión de RES, según estudios que indican que RES inhibió significativamente la unión de MTBZ. [4] También se cree que el fármaco amiodarona inhibe la captación vesicular de monoamina al unirse al sitio de unión RES. [4]

Sitio de unión de tetrabenazina [ editar ]

Se cree que la tetrabenazina (TBZ) y la dihidrotetrabenazina (DTBZOH) se unen a un sitio de unión diferente del sitio de unión RES / sustrato, oa una conformación diferente del sitio de unión RES / sustrato. [4] [12] [24] Se cree que este sitio está ubicado en el extremo N , según estudios realizados en VMAT2 bovino. [12] La tirosina-434 y el aspartato-461 se identifican como responsables de la interacción de alta afinidad de TBZ, serotonina e histamina en VMAT2. [12] A diferencia de la metanfetamina, la anfetamina se une al sitio TBZ en hVMAT2. [22]

A diferencia de la inhibición de la reserpina, la inhibición de TBZ se ve afectada solo por concentraciones muy altas de monoaminas; sin embargo, las inyecciones únicas de reserpina pueden inhibir la unión de TBZ. [12] La ketanserina (KET) [4] [23] y el fármaco Lobelina [4] [12] también se unen a la conformación del sitio de unión TBZ.

Sitios de glicosolación: terminales con enlaces N y C [ editar ]

Existen de tres a cuatro sitios de glicosilación en la matriz vesicular en un bucle entre TMDI y TMDII. [4] En biología, la matriz de vesículas se refiere al material o tejido entre las células en el que están incrustadas estructuras más especializadas. Dos de los sitios de glicosilación, el terminal de glicosilación ligado a N y el terminal ligado a C , están ubicados en la porción citosólica de la vesícula. [4] [25]

La mayor cantidad de variación genética entre VMAT1 y VMAT2 existe cerca de los terminales N y C en la fase citosólica y en el bucle glicosilado entre los dominios transmembrana I y II. [4]

Ciclo de tráfico de C-Terminus y VMAT [ editar ]

Se cree que varios motivos implicados en el ciclo de tráfico de VMAT están codificados en el extremo C-terminal. Se requiere un motivo dileucina en el extremo C-terminal para la endocitosis VMAT2 . [6] Los estudios sugieren que los residuos ácidos en el motivo dileucina separan VMAT2 de las vesículas secretoras constitutivas y entran en la vía secretora regulada . [6] Se cree que los residuos hidrófobos en el motivo dileucina se acoplan aún más con los residuos ácidos como una sola unidad para ayudar a clasificar VMAT2 en vesículas de curso grande y denso. [6]Se sabe que los residuos de glutamato ácido ubicados corriente arriba del motivo dileucina son importantes para la localización de VMAT2 en vesículas de núcleo grande y denso; estos residuos también se conservan en VMAT1. [6]

Regulación de la expresión genética y los transportadores [ editar ]

Aunque tanto VMAT1 como VMAT2 están codificados por dos genes diferentes , las secuencias genéticas individuales demuestran una alta homología. Los polimorfismos en VMAT2 que afectan la regulación y la expresión cuantitativa pueden plantear factores de riesgo genéticos para la enfermedad de Parkinson. Además, un gen VMAT1 específico ( SLC18A1 ) tiene varios polimorfismos asociados que tienen un locus 8p21.3 que se ha relacionado fuertemente con la susceptibilidad a la esquizofrenia . [26]

La sobreexpresión de VMAT2 da como resultado una mayor secreción de neurotransmisor tras la estimulación celular. Los datos sugieren que la deleción de los genes VMAT2 no afecta el tamaño de las pequeñas vesículas de núcleo transparente.

Los VMAT pueden estar regulados por cambios en la transcripción , modificaciones postranscripcionales como la fosforilación y el corte y empalme de ARNm de exones , y la inactivación del transporte vesicular facilitada por proteínas G heterotriméricas . Se cree que los gránulos de cromafina poseen estas proteínas G heterotriméricas que han demostrado ser reguladoras de pequeñas vesículas de núcleo transparente. [6] [7]

La regulación del tipo de proteína G heterotrimérica específica depende del tejido para VMAT2; no se sabe si este es el caso de VMAT1 . La proteína G heterotrimérica Gαo2 disminuye la actividad de VMAT1 en las células de la médula pancreática y suprarrenal , y activa las proteínas G heterotriméricas que inhiben la actividad de VMAT2 en el cerebro, independientemente de si se localizan en vesículas pequeñas de núcleo claro o de núcleo grande denso. La proteína G heterotrimérica activada Gαq regula a la baja el transporte de serotonina mediado por VMAT2 en las plaquetas sanguíneas, pero este no es el caso en el cerebro donde Gαq inhibe completamente la actividad de VMAT2. [7]Aunque no se conoce la vía de señalización exacta para la regulación de los VMAT mediada por proteínas G, [7] se ha descrito recientemente que las proteínas G implicadas actúan directamente sobre los mismos VMAT. [27]

Importancia clínica [ editar ]

Se ha demostrado que VMAT2 contribuye a muchos trastornos neurológicos clínicos, incluida la adicción a las drogas, los trastornos del estado de ánimo y el estrés, [28] así como la enfermedad de Parkinson [29] y la enfermedad de Alzheimer. [30] [31]

Enfermedad de Parkinson [ editar ]

Los estudios indican que el ARNm de VMAT2 está presente en todos los grupos de células dañados por la enfermedad de Parkinson (EP); [32] Estos hallazgos han identificado VMAT2 como un objetivo para la prevención del Parkinson. La presencia de VMAT2 no protege de forma independiente a las neuronas del daño parkinsoniano; sin embargo, se ha demostrado que una disminución en la expresión de VMAT2 se correlaciona con la susceptibilidad a la enfermedad de Parkinson [32] y esto puede deberse a una relación entre el transportador de dopamina y VMAT2. [32]

Con base en la comprensión de que el aumento de los niveles de dopamina citosólica conduce a la muerte celular dopaminérgica en la EP, se ha propuesto que los polimorfismos reguladores en VMAT2 afectan la expresión cuantitativa de VMAT2 y pueden servir como un factor de riesgo genético para la EP. Específicamente, la región promotora SLC18A2 para el gen VMAT2 se ha identificado como un área donde varios polimorfismos forman haplotipos discretos . [4] [33]

Trastornos del estado de ánimo [ editar ]

Los estudios que utilizan un modelo genético de roedores para comprender la depresión clínica en humanos sugieren que las alteraciones genéticas o funcionales de VMAT2 pueden desempeñar un papel en la depresión. [34] Se identificaron niveles reducidos de VMAT2 en subregiones específicas del cuerpo estriado involucradas en la depresión clínica, incluida la capa del núcleo accumbens pero no el núcleo, el área tegmental ventral y la sustancia negra pars compacta.. Los niveles reducidos de proteína VMAT2 no se acompañaron de niveles similares de alteraciones del ARNm de VMAT2. Con base en estos hallazgos, se ha propuesto que la actividad de VMAT2 no se altera al nivel de la expresión genética, sino que más bien puede alterarse al nivel funcional de formas que pueden correlacionarse con la depresión clínica. [4]

Adicción a las drogas [ editar ]

Se sabe que muchas drogas psicoestimulantes interactúan con VMAT, incluidos los análogos de anfetamina como la metanfetamina (METH), la cocaína y el éxtasis (MDMA). Consulte la sección de Farmacología de este artículo para obtener más información sobre las interacciones de estos medicamentos.

Farmacología [ editar ]

Como se mencionó anteriormente, los inhibidores de VMAT tienden a clasificarse en dos clases; los que interactúan con el sitio de unión RES y los que interactúan con el sitio de unión TBZ. [12]

La reserpina , la metoxitetrabenazina y el fármaco amiodarona se unen a la conformación del sitio de unión RES .

La tetrabenazina (de marca Nitoman y Xenazine), dihidrotetrabenazina, ketanserina y el fármaco lobelina se unen al sitio / conformación de unión TBZ .

Se sabe que las anfetaminas sustituidas , incluidas, entre otras , la metanfetamina , así como la cocaína , interactúan con VMAT2. Los estudios indican que tanto las anfetaminas como la cocaína actúan para aumentar la liberación no exocitótica de dopamina en regiones específicas del cerebro al interactuar directamente con la función VMAT2. [4] [18] [21]

Metanfetamina [ editar ]

VMAT es un objetivo principal de la metanfetamina . Los estudios indican que las anfetaminas sustituidas, incluida la metanfetamina, interactúan con VMAT2 en el sitio de unión / conformación TBZ / DTBZOH. [4] [21] Al actuar como un antagonista competitivo , la metanfetamina bloquea la capacidad de la célula presináptica para utilizar VMAT para el empaquetamiento vesicular.

La metanfetamina altera la ubicación subcelular de VMAT2, lo que afecta la distribución de la dopamina en la célula. El tratamiento con metanfetamina reubica VMAT2 de una fracción enriquecida en vesículas a una ubicación que no es continua con las preparaciones sinaptosómicas. [9]

La exposición repetida a las anfetaminas puede aumentar el ARNm de VMAT2 en ciertas regiones del cerebro con poca o ninguna disminución al retirar el fármaco. [9]

Un estudio realizado por Sonsalla et al. demuestra que el tratamiento con metanfetamina reduce la unión de DHTBZ y la captación vesicular de dopamina. [4] [21] Otro estudio demostró que múltiples dosis altas de metanfetamina eliminaron los sitios de unión de DTBZ de las vesículas. [12]

Además de una interacción con el sitio de unión TBZ / DTBZOH, algunos proponen que las anfetaminas sustituidas como la metanfetamina reducen la absorción de dopamina debido a las propiedades de base débil de las anfetaminas sustituidas. [21] Esta "hipótesis de base débil" propone que los análogos de anfetamina ingresan a la célula a través del transporte y la difusión lipofílica y luego también se difunden a través de la membrana vesicular donde se acumula en vesículas sinápticas y compensa el gradiente electroquímico de protones en la vesícula que impulsa el transporte de monoaminas a través de VMAT. [21]De esta manera, la administración de anfetamina evitaría la captación vesicular de DA a través de VMAT y explicaría el hallazgo de que la administración de anfetamina se correlaciona con una disminución de la liberación de dopamina de las vesículas y un aumento neurotóxico de la dopamina intracelular. [4] [21]

Cocaína [ editar ]

A diferencia de la metanfetamina, la cocaína psicoestimulante interactúa con VMAT2 de tal manera que moviliza vesículas que expresan VMAT2, provocando un cambio en la proteína VMAT2 de una fracción de membrana plasmalemmal (sinaptosómica) a una fracción enriquecida en vesículas que no está asociada con la membrana sinaptosómica y no retenido en preparaciones sinaptosomales. [4] [12] [21] Se cree que el fármaco metilfenidato (de marca Ritalin y Concerta) interactúa con VMAT2 de manera similar. [21]

Además de movilizar vesículas que expresan VMAT2, se ha demostrado que la cocaína aumenta la V max de VMAT2 para la dopamina y aumenta el número de sitios de unión de DTBZ. [12] También se ha demostrado que la cocaína moviliza un grupo de reserva dependiente de la sinapsina de vesículas sinápticas que contienen dopamina, interactuando así con el ciclo de tráfico vesicular para aumentar la liberación de dopamina. [12]

La exposición a corto plazo a la cocaína aumenta la densidad de VMAT2 en la corteza prefrontal y el cuerpo estriado de los cerebros de los mamíferos. Se teoriza que esto es un mecanismo de defensa contra los efectos depleción que la cocaína tiene sobre la dopamina citosólica al incrementar la capacidad de almacenamiento de monoaminas . [9] El consumo crónico de cocaína se ha relacionado con una reducción de la inmunorreactividad de VMAT2, así como una disminución de la unión de DTBZOH en humanos.

La investigación sugiere que una disminución en la proteína VMAT2 a través del uso prolongado de cocaína podría desempeñar un papel importante en el desarrollo de trastornos del estado de ánimo inducidos por la cocaína . [9]

MDMA [ editar ]

Se sabe que el psicoestimulante MDMA (popularizado como éxtasis o XTC) afecta a las neuronas serotoninérgicas, pero se ha demostrado que inhibe la captación sinaptosómica y vesicular de serotonina y dopamina [4] aproximadamente en la misma medida in vitro . [12] Los estudios in vivo indican que la exposición a MDMA a corto plazo provoca una reducción a corto plazo en la actividad de VMAT2, que se revierte después de 24 h. [12]

Investigación actual [ editar ]

Investigación clínica [ editar ]

Los modelos de investigación genética han demostrado que los polimorfismos en SLC18A1 y SLC18A2, los genes que codifican las proteínas VMAT1 y 2 respectivamente, pueden conferir riesgo de algunos trastornos neuropsiquiátricos. [4] [33] [35] sin embargo, aún no se han identificado enfermedades específicas como resultado directo de una mutación genética en un gen SLC18, el gen que codifica las proteínas VMAT. [35]

Gran parte de la investigación actual relacionada con VMAT explora los fundamentos genéticos de los trastornos neuropsiquiátricos, ya que pueden verse afectados por mutaciones de la familia SLC18A.

Se sabe que la neurona dopaminérgica juega un papel central en la adicción y el abuso de drogas y el papel potencial del transportador de dopamina (DAT) ha sido bien explorado como un objetivo para la anfetamina y la cocaína. La investigación actual mira hacia VMAT2 como un objetivo para tales psicoestimulantes. Esto se discute en la sección de Farmacología de este artículo. Se ha recopilado una combinación de pruebas de diagnóstico por imágenes, neuroquímicas, bioquímicas, biológicas celulares, genéticas e inmunohistoquímicas para proporcionar la comprensión más completa y actual del papel que desempeña VMAT2 en los AMPH y el abuso y la adicción a la cocaína mediante la neurotransmisión aminérgica. [1] [35]

Como los VMAT son proteínas de membrana, la información estructural es limitada y los investigadores aún tienen que comprender completamente la estructura de ambas isoformas . Se necesitan más estudios para determinar la estructura y, por tanto, la función completa de estas proteínas. Existe evidencia preliminar de que el gen de VMAT1 puede estar relacionado con la susceptibilidad a la esquizofrenia , el trastorno bipolar y varios trastornos de ansiedad. [4] Se necesitan más estudios para confirmar estos hallazgos y obtener una mejor comprensión del papel de los VMAT en el sistema nervioso central .

Se han identificado múltiples polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en la región codificante de los VMAT. Los efectos de algunos de estos SNP han sido la alteración de la función, estructura y regulación del VMAT. [36] La investigación adicional de estos SNPs se requiere con el fin de distinguir si pueden ser atribuibles a ciertas enfermedades con sospecha de SNP - mutación orígenes.

Se ha descubierto que la α-sinucleína, una proteína citosólica que se encuentra principalmente en las terminales nerviosas presinápticas , tiene interacciones reguladoras con el tráfico de VMAT. Además, las mutaciones que involucran α-sinucleína se han relacionado con la enfermedad de Parkinson familiar . [36] Se necesitan más investigaciones para aclarar hasta qué punto estas proteínas modulan el tráfico de VMAT y si pueden ser explotadas para recopilar más información sobre el mecanismo exacto de cómo ocurren los trastornos como el Parkinson y, por lo tanto, cómo se producen. potencialmente puede ser tratado.

Los estudios han demostrado que en la membrana sináptica , las enzimas responsables de la síntesis de dopamina , tirosina hidroxilasa (TH) y aminoácido aromático descarboxilasa (AADC) están acopladas física y funcionalmente con VMAT2. [36] Inicialmente se pensó que la síntesis de estas sustancias y su posterior empaquetado en vesículas eran dos procesos completamente separados. Tal hallazgo podría afectar el enfoque de los métodos de tratamiento para los trastornos relacionados con la dopamina , como la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson .

Investigación animal [ editar ]

La investigación actual relacionada con VMAT utiliza ratones knockout VMAT2 para explorar la genética del comportamiento de este transportador en un modelo animal. Se sabe que los knockouts de VMAT2 son letales como homocigotos, pero los knockouts de heterozigotos no son letales y se utilizan en muchos estudios como un modelo animal duradero. [35] Para discusiones más completas sobre la investigación con animales VMAT2, vea las discusiones en los siguientes artículos de revisión: (Lawal & Krantz, 2013), [9] [35]

A partir de ratones knockout y knockdown, los investigadores han descubierto que es bueno tener sobreexpresión o subexpresión de los genes VMAT en algunas circunstancias. [35] Los ratones también se utilizan en estudios de drogas, estudios de particularidad que involucran el efecto que la cocaína y la metanfetamina tienen en los VMAT. [35] Los estudios que involucran animales han llevado a los científicos a trabajar en el desarrollo de medicamentos que inhiben o mejoran la función de los VMAT. Los fármacos que inhiben los VMAT pueden utilizarse en la adicción, pero se necesitan más estudios. [35] Mejorar la función de los VMAT también puede tener valor terapéutico. [35]

Referencias [ editar ]

  1. ^ a b Eiden LE, Weihe E (enero de 2011). "VMAT2: un regulador dinámico de la función neuronal monoaminérgica del cerebro que interactúa con las drogas de abuso" . Ana. NY Acad. Sci . 1216 : 86–98. doi : 10.1111 / j.1749-6632.2010.05906.x . PMC  4183197 . PMID  21272013 .VMAT2 es el transportador vesicular del SNC no solo para las aminas biogénicas DA, NE, EPI, 5-HT y HIS, sino probablemente también para las trazas de aminas TYR, PEA y tironamina (THYR) ... [Trazas aminérgicas] neuronas en El SNC de mamíferos sería identificable como neuronas que expresan VMAT2 para almacenamiento y la enzima biosintética aminoácido aromático descarboxilasa (AADC).
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Enlaces externos [ editar ]

  • Vesicular + Monoamina + Transporte + Proteínas en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .

Lectura adicional [ editar ]

  • Kilbourn MR (1997). " Radiotrazadores in vivo para transportadores de neurotransmisores vesiculares". Nucl. Medicina. Biol . 24 (7): 615–9. doi : 10.1016 / S0969-8051 (97) 00101-7 . PMID  9352531 .
  • Lawal HO, Krantz DE (2013). "SLC18: transportadores de neurotransmisores vesiculares para monoaminas y acetilcolina" . Aspectos moleculares de la medicina . 34 (2–3): 360–372. doi : 10.1016 / j.mam.2012.07.005 . PMC  3727660 . PMID  23506877 .
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