El factor de crecimiento endotelial vascular A ( VEGF-A ) es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen VEGFA . [5]
VEGFA |
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Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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1BJ1 , 1CZ8 , 1Flt , 1KAT , 1KMX , 1MJV , 1MKG , 1MKK , 1QTY , 1TZH , 1TZI , 1VGH , 1VPF , 1Vpp , 2FJG , 2FJH , 2QR0 , 2VGH , 2VPF , 3BDY , 3P9W , 3QTK , 3S1B , 3S1K , 3V2A , 4DEQ , 4GLN, 4GLS , 4KZN , 4QAF , 4WPB , 4ZFF , 5HHC , 5FV1 , 5FV2 , 5HHD , 5DN2 |
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Identificadores |
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Alias | VEGFA , MVCD1, VEGF, VPF, factor de crecimiento endotelial vascular A |
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Identificaciones externas | OMIM : 192240 MGI : 103178 HomoloGene : 2534 GeneCards : VEGFA |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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| Chr. | Cromosoma 6 (humano) [1] |
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| Banda | 6p21.1 | Comienzo | 43,770,184 pb [1] |
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Final | 43.786.487 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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| Chr. | Cromosoma 17 (ratón) [2] |
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| Banda | 17 C | 17 22,79 cm | Comienzo | 46.016.993 pb [2] |
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Final | 46.032.369 pb [2] |
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Patrón de expresión de ARN |
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| Más datos de expresión de referencia |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • unión a heparina • extracelular matriz de unión • actividad de citoquina • actividad del factor de crecimiento • neuropilina unión • vascular endotelial receptor del factor de crecimiento 2 de unión • la actividad del ligando receptor • vascular endotelial receptor del factor de crecimiento 1 de unión • actividad homodimerización proteína • unión derivado de plaquetas factor de crecimiento receptor • GO: proteína de unión 0001948 • vascular endotelial de unión al receptor del factor de crecimiento • fibronectina • actividad quimioatrayente • proteína de unión idénticos • actividad heterodimerización de proteínas
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Componente celular | • citoplasma • membrana • región extracelular • superficie celular • gránulo secretor • lumen del gránulo alfa de plaquetas • espacio extracelular • GO: 0005578 matriz extracelular
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Proceso biológico | • Desarrollo de las células del músculo liso vascular cardíaco • Regulación positiva de la fosforilación de proteínas • Regulación positiva de la actividad de la MAP quinasa • Vía de señalización del factor de crecimiento endotelial vascular • Regulación positiva de la internalización del receptor • Morfogénesis del tracto de salida • Desarrollo de los alvéolos de la glándula mamaria • Diferenciación de monocitos • Migración celular involucrada en brotación angiogénesis • vasculogénesis • regulación positiva de ganglio retinal guía de axones de células • vascular endotelial vía de crecimiento de señalización del receptor del factor • regulación positiva de la permeabilidad vascular • regulación positiva de la proliferación de células mesenquimales • angiogénesis • regulación positiva de vaso sanguíneo migración de células endoteliales • regulación positiva de ERK1 y cascada ERK2 • desarrollo del mesodermo • regulación positiva de la quimiotaxis positiva • regulación positiva de la cascada p38MAPK • regulación positiva de la proliferación de neuroblastos • diferenciación de neuronas dopaminérgicas • regulación positiva de la ramificación i nvolved en ureteral brote morfogénesis • el desarrollo del riñón • desarrollo pulmonar • morfogénesis de la arteria coronaria • en el desarrollo embrionario el útero • célula maduración • comisural neurona axón orientación • regulación positiva de la fosforilación de peptidil-serina • regulación positiva de la actividad del factor de transcripción CREB • basófilos quimiotaxis • morfogénesis arteria • regulación de la transcripción del promotor de la ARN polimerasa II en respuesta a la hipoxia • regulación positiva de la autofosforilación de peptidil-tirosina • regulación positiva de la fosforilación de peptidil-tirosina • ramificación implicada en la morfogénesis de los vasos sanguíneos • regulación positiva de la localización de proteínas en el endosoma temprano • diferenciación de eritrocitos primitivos • regulación positiva de la proteína quinasa D señalización • lactancia • diferenciación celular • diferenciación de células epiteliales • regulación positiva de la migración de leucocitos • regulación positiva de la proliferación de células epiteliales • regulación negativa de proceso apoptótico • Regul negativo ación de la transcripción por la ARN polimerasa II • desarrollo del sistema nervioso • diferenciación de macrófagos • regulación positiva de la angiogénesis • regulación de la guía del axón de las células ganglionares de la retina • morfogénesis de los vasos linfáticos • desarrollo ocular post-embrionario tipo cámara • regulación de la forma celular • desarrollo del folículo ovárico • regulación positiva del movimiento de los componentes celulares • morfogénesis ramificada de un tubo epitelial • morfogénesis de la vena coronaria • homeostasis del surfactante • regulación positiva de la vía de señalización del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular • regulación negativa de la actividad endopeptidasa de tipo cisteína involucrada en el proceso apoptótico • respuesta a la hipoxia • positiva regulación de la proliferación de células endoteliales • regulación positiva del ensamblaje del complejo que contiene proteínas • regulación positiva de la señalización de la proteína quinasa C • regulación positiva de la migración celular • morfogénesis del corazón • desgranulación plaquetaria • regulación positiva de la extensión del axón implicada en el guidan del axón ce • regulación positiva de la migración de células endoteliales • desarrollo de organismos multicelulares • regulación positiva de la actividad de histona desacetilasa • formación de tubos • regulación positiva de la expresión génica • regulación positiva de la autofosforilación de proteínas • quimiotaxis de células endoteliales • regulación positiva de la proliferación celular por vía de señalización del receptor de factor de crecimiento derivado de las plaquetas activadas-VEGF • regulación positiva de la quimiotaxis de células endoteliales por VEGF-activado factor de crecimiento vascular endotelial vía de señalización de receptor • el desarrollo de las células fotorreceptoras del ojo • regulación positiva de la transcripción de la ARN polimerasa II promotor en respuesta a la hipoxia • regulación positiva del ensamblaje de adhesión focal • respuesta celular al estímulo del factor de crecimiento endotelial vascular • activación de la actividad de la proteína quinasa • regulación positiva de la división celular • morfogénesis ocular tipo cámara • regulación positiva de la transcripción por la ARN polimerasa II • regulación positiva de adhesión celular • respuesta celular a la hipoxia • quimiotaxis positiva • regulación de la transcripción por la ARN polimerasa II • regulación positiva de la proliferación de la población celular • inducción de quimiotaxis positiva • regulación positiva de la quimiotaxis de mastocitos • migración de neuronas motoras • regulación positiva de ty fosforilación con rosina de la proteína STAT • crecimiento • vía de señalización de neuropilina activada por VEGF • regulación positiva de la fosforilación • regulación de la actividad del receptor de señalización • regulación negativa de la expresión génica • vía de señalización mediada por citoquinas • regulación positiva de la migración celular implicada en el brote de angiogénesis • estrés celular respuesta al ácido químico • regulación positiva de la proliferación de células endoteliales de los vasos sanguíneos implicada en la angiogénesis de la germinación • regulación positiva de la angiogénesis de la germinación • regulación positiva del proceso biosintético del ADN • angiogénesis de la germinación • regulación de la transducción de señales mediada por óxido nítrico • regulación positiva de la termogénesis inducida por el frío • transducción de señales
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | NM_003376 NM_001025366 NM_001025367 NM_001025368 NM_001025369
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NM_001025370 NM_001033756 NM_001171622 NM_001171623 NM_001171624 NM_001171625 NM_001171626 NM_001171627 NM_001171628 NM_001171629 NM_001171630 NM_001204384 NM_001204385 NM_001287044 NM_001317010 |
| NM_001025250 NM_001025257 NM_001110266 NM_001110267 NM_001110268
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NM_001287056 NM_001287057 NM_001287058 NM_009505 NM_001317041 |
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RefSeq (proteína) | NP_001020537 NP_001020538 NP_001020539 NP_001020540 NP_001020541
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NP_001028928 NP_001165093 NP_001165094 NP_001165095 NP_001165096 NP_001165097 NP_001165098 NP_001165099 NP_001165100 NP_001165101 NP_001191313 NP_001191314 NP_001273973 NP_001303939 NP_003367 |
| NP_001020421 NP_001020428 NP_001103736 NP_001103737 NP_001103738
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NP_001273985 NP_001273986 NP_001273987 NP_001303970 NP_033531 |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 6: 43,77 - 43,79 Mb | Crónicas 17: 46.02 - 46.03 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
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Este gen es miembro de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) / factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y codifica una proteína que a menudo se encuentra como un homodímero unido por disulfuro. Esta proteína es un mitógeno glicosilado que actúa específicamente sobre las células endoteliales y tiene varios efectos, que incluyen mediar el aumento de la permeabilidad vascular, inducir la angiogénesis , vasculogénesis y el crecimiento de células endoteliales, promover la migración celular e inhibir la apoptosis . Alternativamente , se han caracterizado variantes de transcripciones empalmadas , que codifican isoformas secretadas libremente o asociadas a células. [6]
VEGF-A muestra una actividad prominente con las células endoteliales vasculares , principalmente a través de sus interacciones con los receptores VEGFR1 y -R2 que se encuentran de manera prominente en la membrana de las células endoteliales. Aunque tiene efectos sobre varios otros tipos de células (p. Ej., Estimulación de la migración de monocitos / macrófagos , neuronas, células cancerosas, células epiteliales renales). In vitro , se ha demostrado que VEGF-A estimula la mitogénesis de las células endoteliales y la migración celular . El VEGF-A también es un vasodilatador y aumenta la permeabilidad microvascular y originalmente se denominó factor de permeabilidad vascular.
Durante el desarrollo embrionario, la angiogénesis se inicia a medida que se especifican las células mesénquimas del mesodermo para diferenciarse en angioblastos, que expresan el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR-2). Como el tejido embrionario utiliza más oxígeno del que recibe por difusión, se vuelve hipóxico. Estas células secretarán la molécula de señalización del factor endotelial vascular A (VEGFA) que reclutará los angioblastos que expresan su receptor asociado al sitio de la futura angiogénesis. Los angioblastos crearán estructuras de andamiaje que forman el plexo capilar primario desde donde se desarrollará el sistema vascular local. La alteración de este gen en ratones resultó en la formación anormal de vasos sanguíneos embrionarios, lo que resultó en estructuras vasculares subdesarrolladas. Este gen también está regulado positivamente en muchos tumores y su expresión se correlaciona con el desarrollo del tumor y es un objetivo en muchos tratamientos contra el cáncer en desarrollo. Los niveles elevados de esta proteína se encuentran en pacientes con síndrome de POEMS, también conocido como síndrome de Crow-Fukase, que es un trastorno proliferativo hemangioblástico. Las variantes alélicas de este gen se han asociado con complicaciones microvasculares de la diabetes 1 y la aterosclerosis.
El factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A) es una glicoproteína dimérica que desempeña un papel importante en las neuronas y se considera el inductor principal y dominante del crecimiento de los vasos sanguíneos. VEGFA es esencial para adultos durante la remodelación de órganos y enfermedades que involucran vasos sanguíneos, por ejemplo, en la cicatrización de heridas, angiogénesis tumoral, retinopatía diabética y degeneración macular relacionada con la edad. Durante el desarrollo temprano de los vertebrados, se produce la vasculogénesis, lo que significa que el endotelial se condensa en los vasos sanguíneos. La diferenciación de las células endoteliales depende de la expresión de VEGFA y, si se suprime la expresión, puede provocar la muerte del embrión. El VEGFA es producido por un grupo de tres isoformas principales como resultado de un empalme alternativo y si se producen tres isoformas cualesquiera (VEGFA120, VEGFA164 y VEGFA188), esto no dará como resultado defectos en los vasos ni la muerte del knockout completo de VEGFA en ratones. VEGFA es esencial en el papel de las neuronas porque también necesitan suministro vascular y la abolición de la expresión de VEGFA de los progenitores neurales dará como resultado defectos de vascularización cerebral y apoptosis neuronal. La terapia anti-VEGFA puede usarse para tratar pacientes con angiogénesis indeseable y fuga vascular en cáncer y enfermedades oculares, pero también podría resultar en la inhibición de la neurogénesis y la neuroprotección. VEGFA podría usarse para tratar pacientes con afecciones neurodegenerativas y neuropáticas y también aumentar la permeabilidad vascular, lo que detendrá la barrera hematoencefálica y aumentará la infiltración de células inflamatorias. Referencias [7] [8] [9]
- Angiogénesis
- ↑ Migración de células endoteliales
- ↑ mitosis de células endoteliales
- ↑ Actividad de las metaloproteinasas de la matriz
- ↑ actividad αvβ3
- creación de la luz de los vasos sanguíneos
- crea lumen
- crea fenestraciones
- Quimiotáctico para macrófagos y granulocitos
- Vasodilatación (indirectamente por liberación de NO )
También supresión de tumores . [10]
Los niveles elevados de esta proteína están relacionados con el síndrome POEMS , también conocido como síndrome de Crow-Fukase. [11] Las mutaciones en este gen se han asociado con la retinopatía diabética proliferativa y no proliferativa . [12]
Tratamiento de la cardiopatía isquémica
En la miocardiopatía isquémica , el flujo sanguíneo a las células musculares del corazón se reduce parcial o completamente, lo que provoca la muerte celular y la formación de tejido cicatricial. Debido a que las células musculares se reemplazan con tejido fibroso, el corazón pierde su capacidad para contraerse, comprometiendo la función cardíaca. [13] Normalmente, si el flujo sanguíneo al corazón se ve comprometido, con el tiempo, se desarrollarán nuevos vasos sanguíneos, proporcionando una circulación alternativa a las células afectadas. La viabilidad del corazón después de un flujo sanguíneo severamente restringido depende de la capacidad del corazón para proporcionar esta circulación colateral. [14] Se ha descubierto que la expresión de VEGF-A es inducida por isquemia miocárdica y un mayor nivel de expresión de VEGF-A se ha asociado con un mejor desarrollo de la circulación colateral durante la isquemia. [15] [16]
Activación de VEGF-A
Cuando las células se ven privadas de oxígeno, aumentan su producción de VEGF-A. VEGF-A media el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos preexistentes (angiogénesis) uniéndose a los receptores de la superficie celular VEGFR1 y VEGFR2 , dos tirosina quinasas ubicadas en las células endoteliales del sistema cardiovascular. Estos dos receptores actúan a través de diferentes vías para contribuir a la proliferación y migración de células endoteliales y la formación de estructuras tubulares. [17]
VEGFR2
La unión de VEGF-A a VEGFR2 hace que dos moléculas de VEGFR2 se combinen para formar un dímero. Después de esta dimerización, a través de la acción del propio receptor, se añade un grupo fosfato a determinadas tirosinas dentro de la molécula en un proceso llamado auto- fosforilación . [18] La autofosforilación de estos aminoácidos permite que las moléculas de señalización dentro de la célula se unan al receptor y se activen. Estas moléculas de señalización incluyen proteína activada por receptor de VEGF ( VRAP ), PLC-γ y Nck . [19] [20] [21]
Cada uno de estos es importante en la señalización requerida para la angiogénesis. VRAP (también conocido como adaptador específico de células T) y la señalización Nck son importantes en la reorganización de los componentes estructurales de la célula, lo que permite que las células se muevan hacia las áreas donde se necesitan. [21] [22] PLC-γ es vital para los efectos proliferativos de la señalización de VEGF-A. La activación de la fosfolipasa PLC-γ da como resultado un aumento de los niveles de calcio en la célula, lo que conduce a la activación de la proteína quinasa C (PKC). [23] PKC fosforila la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) ERK, que luego se mueve al núcleo de la célula y participa en la señalización nuclear. [24] Una vez en el núcleo, ERK activa varios factores de transcripción que inician la expresión de genes implicados en la proliferación celular. [25] La activación de una MAPK diferente ( p38 MAPK ) por VEGFR2 es importante en la transcripción de genes asociados con la migración celular. [26]
VEGFR1
La actividad tirosina quinasa de VEGFR1 es menos eficaz que la de VEGFR2 y su activación sola es insuficiente para provocar los efectos proliferativos de VEGF-A. [27] El papel principal de VEGFR1 es reclutar las células responsables del desarrollo de las células sanguíneas. [28]
La investigación actual
Se ha demostrado que la inyección de VEGF-A en perros después de un flujo sanguíneo severamente restringido al corazón provocó un aumento en la formación de vasos sanguíneos colaterales en comparación con los perros que no recibieron el tratamiento con VEGF-A. [16] También se demostró en perros que la administración de VEGF-A a áreas del corazón con poco o ningún flujo sanguíneo mejoró la formación de vasos sanguíneos colaterales y aumentó la viabilidad de las células en esa área. [29] En la terapia génica, el ADN que codifica el gen de interés se integra en un vector junto con elementos que pueden promover la expresión del gen. Luego, el vector se inyecta en las células musculares del corazón o en los vasos sanguíneos que irrigan el corazón. A continuación, se utiliza la maquinaria natural de la célula para expresar estos genes. [30] Actualmente, se están llevando a cabo ensayos clínicos en humanos para estudiar la efectividad de la terapia génica con VEGF-A para restaurar el flujo sanguíneo y la función en áreas del corazón que tienen un flujo sanguíneo severamente restringido. [31] [32] [33] Hasta ahora, este tipo de terapia ha demostrado ser seguro y beneficioso. [33] [34]
Se ha demostrado que el factor de crecimiento endotelial vascular A interactúa con:
- ADAMTS1 , [35]
- CTGF , [36] y
- NRP1 , [37] [38]
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P15692 (factor de crecimiento endotelial vascular A) en el PDBe-KB .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .