El dominio WW , [2] (también conocido como dominio rsp5 [3] o motivo repetitivo WWP [4] ) es un dominio proteico modular que media interacciones específicas con ligandos proteicos. Este dominio se encuentra en varias proteínas estructurales y de señalización no relacionadas y puede repetirse hasta cuatro veces en algunas proteínas. [2] [3] [4] [5] Además de unirse preferentemente a proteínas ricas en prolina , con motivos particulares de prolina, [AP] -PP- [AP] -Y, algunos dominios WW se unen a fosfoserina - fosfotreonina -que contiene motivos. [6]
Dominio WW | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | WW | |||||||
Pfam | PF00397 | |||||||
InterPro | IPR001202 | |||||||
PROSITE | PDOC50020 | |||||||
SCOP2 | 1 clavija / SCOPe / SUPFAM | |||||||
CDD | cd00201 | |||||||
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Estructura y ligandos
El dominio WW es uno de los más pequeños módulos de la proteína , compuesto de sólo 40 aminoácidos, que media específicos interacciones proteína-proteína con corto prolina rica en o motivos que contienen prolina. [6] Nombrado en honor a la presencia de dos triptófanos conservados (W), que están separados por 20-22 aminoácidos dentro de la secuencia, [2] el dominio WW se pliega en una hoja beta serpenteante de triple cadena . [7] La identificación del dominio WW fue facilitada por el análisis de dos isoformas de corte y empalme del producto del gen YAP , denominadas YAP1-1 y YAP1-2, que se diferenciaban por la presencia de 38 aminoácidos adicionales. Estos aminoácidos adicionales están codificados por un exón empalmado y representan el segundo dominio WW en la isoforma YAP1-2. [2] [8]
La primera estructura del dominio WW se determinó en solución mediante un enfoque de RMN . [7] Representaba el dominio WW del YAP humano en un complejo con el ligando peptídico que contenía el motivo de consenso de Prolina-Prolina-x-Tirosina (PPxY donde x = cualquier aminoácido). [6] [7] Recientemente, se refinó aún más la estructura del dominio YAP WW en el complejo con el péptido que contiene el motivo PPxY derivado de SMAD . [9] Aparte del motivo PPxY, ciertos dominios WW reconocen el motivo LPxY (donde L es leucina), [10] y varios dominios WW se unen a fosfo-serina-prolina (p-SP) o fosfo-treonina-prolina (p- TP) motivos de una manera fosfodependiente. [11] Las estructuras de estos complejos de dominio WW confirmaron los detalles moleculares de las interacciones reguladas por fosforilación . [1] [12] También hay dominios WW que interactúan con poliprolinas que están flanqueadas por residuos de arginina o interrumpidas por residuos de leucina, pero que no contienen aminoácidos aromáticos. [13] [14]
Función de señalización
Se sabe que el dominio WW media en complejos de proteínas reguladoras en varias redes de señalización, incluida la vía de señalización Hippo . [15] La importancia de los complejos mediados por el dominio WW en la señalización fue subrayada por la caracterización de los síndromes genéticos que son causados por mutaciones puntuales de pérdida de función en el dominio WW o su ligando afín. Estos síndromes son el síndrome de Golabi-Ito-Hall de discapacidad intelectual causado por una mutación sin sentido en un dominio WW [16] [17] y el síndrome de Liddle de hipertensión causado por mutaciones puntuales dentro del motivo PPxY. [18] [19]
Ejemplos de
Se conocen una gran variedad de proteínas que contienen el dominio WW. Éstas incluyen; distrofina , una proteína citoesquelética multidominio; utrofina , una proteína similar a la distrofina; proteína YAP de vertebrado, sustrato de las serina-treonina quinasas LATS1 y LATS2 de la vía supresora de tumores de Hippo; Mus musculus ( ratón ) NEDD4 , implicado en el desarrollo embrionario y la diferenciación del sistema nervioso central; Saccharomyces cerevisiae (levadura de panadería) RSP5, similar a NEDD4 en su organización molecular; Rattus norvegicus ( Rat ) FE65 , un activador del factor de transcripción expresado preferentemente en el cerebro; Nicotiana tabacum (tabaco común) proteína DB10, entre otras. [20]
En 2004, se informó del primer mapa completo de interacción proteína-péptido para un dominio modular humano utilizando dominios WW expresados individualmente y péptidos sintéticos que contienen PPxY predichos por el genoma . [21] En la actualidad, en el proteoma humano , se han identificado 98 dominios WW [22] y más de 2000 péptidos que contienen PPxY, [17] a partir del análisis de secuencia del genoma.
Inhibidor
YAP es una proteína que contiene el dominio WW que funciona como un oncogén potente . [2] [23] Sus dominios WW deben estar intactos para que YAP actúe como un coactivador transcripcional que induzca la expresión de genes proliferativos. [24] Un estudio reciente ha demostrado que el metalofullerenol endoédrico , un compuesto que se desarrolló originalmente como un agente de contraste para la resonancia magnética (IRM ), tiene propiedades antineoplásicas . [25] A través de simulaciones de dinámica molecular , se documentó la capacidad de este compuesto para competir con péptidos ricos en prolina y unirse eficazmente al dominio WW de YAP. [26] El metalofullerenol endoédrico puede representar un compuesto líder para el desarrollo de terapias para pacientes con cáncer que albergan YAP amplificado o sobreexpresado. [26] [27]
En el estudio del plegamiento de proteínas
Debido a su pequeño tamaño y estructura bien definida, el dominio WW fue desarrollado por los grupos de Gruebele y Kelly en un tema favorito de los estudios de plegamiento de proteínas . [28] [29] [30] [31] [32] Entre estos estudios, el trabajo de Rama Ranganathan [33] [34] y David E. Shaw también son notables. [35] [36] El equipo de Ranganathan ha demostrado que una función de energía estadística simple , que identifica la coevolución entre los residuos de aminoácidos dentro del dominio WW, es necesaria y suficiente para especificar la secuencia que se pliega en la estructura nativa. [34] Usando un algoritmo de este tipo , él y su equipo sintetizaron bibliotecas de dominios WW artificiales que funcionaban de manera muy similar a sus contrapartes naturales, reconociendo péptidos ligandos ricos en prolina específicos de clase. [33] El laboratorio de Shaw desarrolló una máquina especializada que permitió dilucidar el comportamiento a nivel atómico del dominio WW en una escala de tiempo biológicamente relevante. [35] Él y su equipo emplearon simulaciones de equilibrio de un dominio WW e identificaron siete eventos de despliegue y ocho de plegado. [36]
Al ser relativamente corto, de 30 a 35 aminoácidos de longitud, el dominio WW es susceptible de síntesis química. Se pliega cooperativamente y puede albergar aminoácidos no canónicos introducidos químicamente. Sobre la base de estas propiedades, se ha demostrado que el dominio WW es una plataforma versátil para el interrogatorio químico de interacciones intramoleculares y propensiones conformacionales en proteínas plegadas. [37]
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enlaces externos
- Motivo lineal eucariota clase de motivo de recurso LIG_WW_1
- Motivo lineal eucariota clase de motivo de recurso LIG_WW_2
- Motivo lineal eucariota clase de motivo de recurso LIG_WW_3