YAP1 ( proteína 1 asociada a sí ), también conocida como YAP o YAP65 , es una proteína que actúa como regulador transcripcional activando la transcripción de genes implicados en la proliferación celular y suprimiendo genes apoptóticos . YAP1 se inhibe en la vía de señalización de Hippo que permite el control celular del tamaño de los órganos y la supresión de tumores . YAP1 se identificó por primera vez en virtud de su capacidad para asociarse con el dominio SH3 de las proteínas tirosina quinasas Sí y Src . [5] YAP1 es un oncogén potente , que se amplifica en varios cánceres humanos. [6] [7]
La clonación del gen YAP1 facilitó la identificación de un dominio proteico modular , conocido como dominio WW . [8] [9] [10] Se identificaron inicialmente dos isoformas de empalme del producto del gen YAP1, denominadas YAP1-1 y YAP1-2, que se diferenciaban por la presencia de 38 aminoácidos adicionales que codificaban el dominio WW. [11] [12] Aparte del dominio WW, la estructura modular de YAP1 contiene una región rica en prolina en el extremo amino terminal , seguida de un TID ( dominio de interacción del factor de transcripción TEAD ). [13] A continuación, siguiendo un único dominio WW, que está presente en la isoforma YAP1-1, y dos dominios WW, que están presentes en la isoforma YAP1-2, está el SH3-BM (motivo de unión Src Homology 3). [5] [14] Después de SH3-BM hay un TAD (dominio de activación de la transcripción) y un motivo de unión al dominio PDZ (PDZ-BM) (Figura 1). [15] [16]
YAP1 es un coactivador transcripcional [17] y su actividad proliferativa y oncogénica es impulsada por su asociación con la familia TEAD de factores de transcripción , [13] que regulan positivamente los genes que promueven el crecimiento celular e inhiben la apoptosis . [18] Se identificaron varios otros socios funcionales de YAP1, incluidos RUNX, [17] SMAD, [19] [20] p73, [21] ErbB4, [22] [23] TP53BP, [24] LATS1 / 2, [25 ] PTPN14, [26] AMOT, [27] [28] [29] [30]y ZO1 / 2. [31] YAP1 y su parálogo cercano , TAZ ( WWTR1 ), son los principales efectores de la vía supresora de tumores Hippo. [32] Cuando se activa la vía, YAP1 y TAZ se fosforilan en un residuo de serina y se secuestran en el citoplasma por las proteínas 14-3-3. [32] Cuando la vía del hipopótamo no está activada, YAP1 / TAZ ingresan al núcleo y regulan la expresión génica . [32]
Se informa que varios genes están regulados por YAP1, incluidos Birc2, Birc5, factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF), anfirregulina (AREG), Cyr61, Hoxa1 y Hoxc13.
También se ha demostrado que YAP / TAZ actúan como sensores de rigidez, regulando la mecanotransducción independientemente de la cascada de señalización Hippo. [33]
Como YAP y TAZ son coactivadores transcripcionales, no tienen dominios de unión al ADN. En cambio, cuando están dentro del núcleo, regulan la expresión génica a través de TEAD1-4, que son factores de transcripción específicos de secuencia que median la salida transcripcional principal de la vía Hippo. [34] La interacción YAP / TAZ y TEAD inhibe competitivamente y disocia activamente la interacción TEAD / VGLL4 que funciona como un represor transcripcional. [35] Se ha demostrado que los modelos de ratón con sobreexpresión de YAP exhiben una regulación positiva de la expresión del gen diana TEAD, lo que da como resultado una mayor expansión de las células progenitoras y el crecimiento excesivo de tejido. [36]