Los Smads (o SMAD ) comprenden una familia de proteínas estructuralmente similares que son los principales transductores de señales para los receptores de la superfamilia del factor de crecimiento transformante beta (TGF-B), que son de importancia crítica para regular el desarrollo y el crecimiento celular. La abreviatura se refiere a las homologías de Caenorhabditis elegans SMA (fenotipo de gusano "pequeño") y la familia MAD ("Mothers Against Decapentaplegic") de genes en Drosophila .
Hay tres subtipos distintos de Smads: Smads regulados por receptor ( R-Smads ), Smads de pareja común (Co-Smads) y Smads inhibitorios ( I-Smads ). Los ocho miembros de la familia Smad se dividen entre estos tres grupos. Los trímeros de dos SMAD regulados por receptor y un co-SMAD actúan como factores de transcripción que regulan la expresión de ciertos genes. [1] [2]
Subtipos
Los R-Smad consisten en Smad1 , Smad2 , Smad3 , Smad5 y Smad8 / 9 , [3] y están involucrados en la señalización directa del receptor TGF-B. [4]
Smad4 es el único Co-Smad humano conocido, y tiene la función de asociarse con R-Smads para reclutar correguladores para el complejo. [5]
Finalmente, Smad6 y Smad7 son I-Smad que funcionan para suprimir la actividad de R-Smad. [6] [7] Mientras que Smad7 es un inhibidor general de la señal de TGF-B, Smad6 se asocia más específicamente con la señalización de BMP. Los R / Co-Smads se localizan principalmente en el citoplasma, pero se acumulan en el núcleo después de la señalización de TGF-β, donde pueden unirse al ADN y regular la transcripción. Sin embargo, los I-Smads se encuentran predominantemente en el núcleo, donde pueden actuar como reguladores transcripcionales directos. [8]
Descubrimiento y nomenclatura
Antes de que se descubrieran los Smads, no estaba claro qué efectores posteriores eran responsables de la transducción de las señales de TGF-B. Los Smads se descubrieron por primera vez en Drosophila , en la que se les conoce como madres contra dpp (Mad), [nota 1] a través de una pantalla genética para potenciadores dominantes de decapentaplegic (dpp), la versión de Drosophila de TGF-B. [10] Los estudios encontraron que los mutantes nulos de Mad mostraban fenotipos similares a los mutantes dpp, lo que sugiere que Mad desempeñó un papel importante en algún aspecto de la vía de señalización de dpp. [10]
Una pantalla similar realizada en la proteína SMA de Caenorhabditis elegans (del gen sma para tamaño corporal pequeño) reveló tres genes, Sma-2, Sma-3 y Sma-4, que tenían fenotipos mutantes similares a los del receptor tipo TGF-B Daf-4 . [11] El homólogo humano de Mad y Sma se llamó Smad1, un acrónimo de los genes previamente descubiertos. Cuando se inyecta en las tapas de animales embrionarios de Xenopus , se descubrió que Smad1 era capaz de reproducir los efectos ventralizantes del mesodermo que BMP4 , un miembro de la familia TGF-B, tiene en los embriones. Además, se demostró que Smad1 tenía una capacidad transactivacional localizada en el extremo carboxi, que se puede mejorar añadiendo BMP4. Esta evidencia sugiere que Smad1 es responsable en parte de la transducción de señales de TGF-B. [12]
Proteína
Los Smads tienen aproximadamente entre 400 y 500 aminoácidos de longitud y consisten en dos regiones globulares en los extremos amino y carboxi, conectadas por una región enlazadora. Estas regiones globulares están muy conservadas en R-Smads y Co-Smads, y se denominan homología Mad 1 (MH1) en el extremo N-terminal y MH2 en el extremo C-terminal. El dominio MH2 también se conserva en I-Smads. El dominio MH1 está involucrado principalmente en la unión del ADN, mientras que el MH2 es responsable de la interacción con otros Smads y también del reconocimiento de coactivadores y correpresores transcripcionales. [13] R-Smads y Smad4 interactúan con varios motivos de ADN a través del dominio MH1. Estos motivos incluyen el CAGAC y su variante CAGCC, así como la secuencia consenso de 5 pb GGC (GC) | (CG). [14] [15] Los R-Smad fosforilados por el receptor pueden formar homotrímeros, así como heterotrímeros con Smad4 in vitro, a través de interacciones entre los dominios MH2. Se cree que los trímeros de una molécula de Smad4 y dos moléculas de R-Smad fosforiladas en el receptor son los efectores predominantes de la regulación transcripcional de TGF-β. [13] La región enlazadora entre MH1 y MH2 no es solo un conector, sino que también juega un papel en la función y regulación de las proteínas. Específicamente, los R-Smad son fosforilados en el núcleo en el dominio enlazador por CDK8 y 9, y estas fosforilaciones modulan la interacción de las proteínas Smad con activadores y represores transcripcionales. Además, después de esta etapa de fosforilación, el enlazador se somete a una segunda ronda de fosforilaciones por GSK3, marcando Smads para su reconocimiento por ubiquitina ligasas y dirigiéndolas a la degradación mediada por proteasoma . [16] Los activadores de la transcripción y las ligasas de ubiquitina contienen pares de dominios WW . [17] Estos dominios interactúan con el motivo PY presente en el enlazador R-Smad, así como con los residuos fosforilados ubicados en la proximidad del motivo. De hecho, los diferentes patrones de fosforilación generados por CDK8 / 9 y GSK3 definen las interacciones específicas con activadores de la transcripción o con ubiquitina ligasas. [18] [19] Sorprendentemente, la región enlazadora tiene la mayor concentración de diferencias de aminoácidos entre los metazoos, aunque los sitios de fosforilación y el motivo PY están muy conservados.
Conservación de secuencia
Los componentes de la ruta TGF-beta y en particular, los R-Smads, Co-Smad e I-Smads, están representados en el genoma de todos los metazoos secuenciados hasta la fecha. El nivel de conservación de la secuencia de las proteínas Co-Smad y R-Smads entre especies es extremadamente alto. Este nivel de conservación de componentes -y secuencias- sugiere que las funciones generales de la vía TGF-beta han permanecido generalmente intactas desde entonces. [20] [21] I-Smads han conservado dominios MH2, pero dominios MH1 divergentes en comparación con R-Smads y Co-Smads. [22]
Papel en la vía de señalización de TGF-β
R / Co-Smads
Los ligandos de TGF-B se unen a receptores que consisten en quinasas de serina / treonina de tipo 1 y tipo 2 , que sirven para propagar la señal intracelularmente. La unión de ligandos estabiliza un complejo receptor que consta de dos receptores de tipo 1 y dos receptores de tipo 2. [23] Los receptores de tipo 2 pueden fosforilar los receptores de tipo 1 en ubicaciones en el dominio GS, ubicado en el extremo N-terminal del dominio de quinasa de tipo 1. [23] Este evento de fosforilación activa los receptores de tipo 1, haciéndolos capaces de propagar aún más la señal de TGF-B a través de Smads. Los receptores de tipo 1 fosforilan R-Smads en dos serinas C-terminales, que están dispuestas en un motivo SSXS. Los Smad se localizan en la superficie celular mediante el anclaje de Smad para proteínas de activación del receptor (SARA), colocándolas cerca de las quinasas receptoras de tipo 1 para facilitar la fosforilación. [24] La fosforilación del R-Smad hace que se disocie de SARA, exponiendo una secuencia de importación nuclear, además de promover su asociación con un Co-Smad. Este complejo de Smad luego se localiza en el núcleo, donde puede unirse a sus genes diana, con la ayuda de otras proteínas asociadas. [25]
I-Smads
Los I-Smads interrumpen la señalización de TGF-B a través de una variedad de mecanismos, que incluyen la prevención de la asociación de R-Smad con los receptores tipo 1 y Co-Smads, regulan negativamente los receptores tipo 1 y realizan cambios transcripcionales en el núcleo. El dominio MH2 conservado de I-Smad es capaz de unirse a los receptores de tipo 1, lo que lo convierte en un inhibidor competitivo de la unión de R-Smad. Después de la activación de R-Smad, forma un complejo heteromérico con un I-Smad, lo que evita su asociación con un Co-Smad. Además, el I-Smad recluta una ubiquitina ligasa para apuntar al R-Smad activado para su degradación, silenciando eficazmente la señal de TGF-β. [8] Los I-Smad en el núcleo también compiten con los complejos R / Co-Smad por la asociación con elementos de unión al ADN. [26] Los ensayos informadores muestran que la fusión de I-Smads con la región de unión al ADN de los genes informadores disminuye su expresión, lo que sugiere que los I-Smads funcionan como represores transcripcionales. [27]
Papel en el control del ciclo celular
En las células adultas, TGF-β inhibe la progresión del ciclo celular, impidiendo que las células realicen la transición de fase G1 / S. [28] Este fenómeno está presente en las células epiteliales de muchos órganos y está regulado en parte por la vía de señalización de Smad. El mecanismo de control preciso difiere ligeramente entre los tipos de células.
Un mecanismo por el cual los Smads facilitan la citostasis inducida por TGF-B es regulando negativamente Myc , que es un factor de transcripción que promueve el crecimiento celular. Myc también reprime p15 (Ink4b) y p21 (Cip1), que son inhibidores de Cdk4 y Cdk2 respectivamente. [29] Cuando no hay TGF-β presente, existe un complejo represor compuesto por Smad3 y los factores de transcripción E2F4 y p107 en el citoplasma. Sin embargo, cuando la señal de TGF-B está presente, este complejo se localiza en el núcleo, donde se asocia con Smad4 y se une al elemento inhibidor de TGF-B (TIE) del promotor Myc para reprimir su transcripción. [30]
Además de Myc, los Smads también participan en la regulación a la baja de las proteínas inhibidoras de unión al ADN (ID). Los ID son factores de transcripción que regulan los genes implicados en la diferenciación celular, manteniendo la potencia múltiple en las células madre y promoviendo el ciclo celular continuo. [31] Por lo tanto, la regulación a la baja de las proteínas ID es una vía por la cual la señalización del TGF-B podría detener el ciclo celular. En una pantalla de microarrays de ADN, se encontró que Id2 e Id3 estaban reprimidos por TGF-B, pero inducidos por la señalización de BMP. La desactivación de los genes Id2 e Id3 en las células epiteliales mejora la inhibición del ciclo celular por TGF-B, lo que demuestra que son importantes en la mediación de este efecto citostático. [32] Los Smads son inhibidores directos e indirectos de la expresión de Id. La señal de TGF-B desencadena la fosforilación de Smad3, que a su vez activa ATF3, un factor de transcripción que se induce durante el estrés celular. Smad3 y ATF3 luego se coordinan para reprimir la transcripción de Id1, lo que da como resultado su regulación a la baja. [33] Indirectamente, la regulación negativa de Id es un efecto secundario de la represión de Myc por Smad3. Dado que Myc es un inductor de Id2, la regulación a la baja de Myc también dará como resultado una señalización de Id2 reducida, lo que contribuye a la detención del ciclo celular. [31]
Los estudios muestran que Smad3, pero no Smad2, es un efector esencial de los efectos citostáticos del TGF-B. El agotamiento de Smad3 endógeno a través de la interferencia de ARN fue suficiente para interferir con la citostasis de TGF-B. Sin embargo, el agotamiento de Smad2 de una manera similar mejoró, en lugar de detener, la detención del ciclo celular inducida por TGF-B. Esto sugiere que aunque Smad3 es necesario para el efecto citostático de TGF-B, la relación de Smad3 a Smad2 modula la intensidad de la respuesta. Sin embargo, la sobreexpresión de Smad2 para cambiar esta proporción no tuvo ningún efecto sobre la respuesta citostática. Por lo tanto, se necesitan más experimentos para demostrar definitivamente que la proporción de Smad3 a Smad2 regula la intensidad del efecto citostático en respuesta a TGF-B. [34]
También se ha descubierto que las proteínas Smad son reguladores transcripcionales directos de Cdk4. Los ensayos informadores en los que se colocó luciferasa bajo un promotor Cdk4 mostraron un aumento de la expresión de luciferasa cuando se dirigió a Smad4 con ARNip . La represión de Smad2 y 3 no tuvo ningún efecto significativo, lo que sugiere que Cdk4 está regulado directamente por Smad4. [35]
Significación clínica
Papel de Smad en el cáncer
Los defectos en la señalización de Smad pueden resultar en resistencia a TGF-B, lo que provoca una desregulación del crecimiento celular. La desregulación de la señalización de TGF-B se ha relacionado con muchos tipos de cáncer, incluidos el de páncreas, colon, mama, pulmón y próstata. [36] Smad4 está mutado más comúnmente en cánceres humanos, particularmente cáncer de páncreas y colon. Smad4 se inactiva en casi la mitad de todos los cánceres de páncreas. Como resultado, Smad4 se denominó por primera vez Eliminado en el Locus 4 del cáncer de páncreas (DPC4) tras su descubrimiento. [37] Las mutaciones de la línea germinal Smad4 son parcialmente responsables de la disposición genética de la poliposis juvenil familiar humana , que pone a una persona en alto riesgo de desarrollar pólipos gastrointestinales potencialmente cancerosos . La evidencia de apoyo experimental para esta observación proviene de un estudio que muestra que los ratones heterocigotos knockout para Smad4 (+/-) desarrollaron pólipos gastrointestinales uniformemente a las 100 semanas. [38] Muchos mutantes familiares de Smad4 ocurren en el dominio MH2, lo que altera la capacidad de la proteína para formar homo o heterooligómeros , lo que afecta la transducción de la señal de TGF-B. [39]
A pesar de la evidencia que muestra que Smad3 es más crítico que Smad2 en la señalización de TGF-B, la tasa de mutaciones de Smad3 en el cáncer es menor que la de Smad2. [40] [41] Las células tumorales de coriocarcinoma son resistentes a la señalización de TGF-B y carecen de expresión de Smad3. Los estudios demuestran que la reintroducción de Smad3 en las células del coriocarcinoma es suficiente para aumentar los niveles de TIMP-1 (inhibidor tisular de la metaloproteasa-1), un mediador del efecto antiinvasivo del TGF-B, y así restaurar la señalización del TGF-B. Sin embargo, la reintroducción de Smad3 no fue suficiente para rescatar el efecto antiinvasivo de TGF-B. Esto sugiere que otros mecanismos de señalización además de Smad3 son defectuosos en el coriocarcinoma resistente a TGF-B. [37]
Papel de Smad en la enfermedad de Alzheimer
Los pacientes de Alzheimer muestran niveles elevados de TGF-B y Smad2 fosforilado en sus neuronas del hipocampo . [42] Este hallazgo es aparentemente paradójico, ya que anteriormente se ha demostrado que el TGF-B tiene efectos neuroprotectores en los pacientes con Alzheimer. Esto sugiere que algún aspecto de la señalización de TGF-B es defectuoso, lo que hace que TGF-B pierda sus efectos neuroprotectores. La investigación ha demostrado que Smad2 fosforilado se localiza ectópicamente en gránulos citoplasmáticos en lugar de en el núcleo, en las neuronas del hipocampo de pacientes con enfermedad de Alzheimer. Específicamente, los Smad2 fosforilados ubicados ectópicamente se encontraron dentro de placas amiloides y se unieron a ovillos neurofibrilares . Estos datos sugieren que Smad2 está involucrado en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. [43] Estudios recientes muestran que la peptidil-prolil cis-trans isomerasa que interactúa con NIMA 1 (PIN1) participa en la promoción de la localización anormal de Smad2. Se encontró que Pin1 co-localiza con Smad2 / 3 y proteínas tau fosforiladas dentro de los gránulos citoplasmáticos, lo que sugiere una posible interacción. La transfección de células que expresan Smad2 con Pin1 provoca la degradación de Smad2 mediada por proteasoma, así como una mayor asociación de Smad2 con tau fosforilada. Este circuito de retroalimentación es bidireccional; Smad2 también es capaz de aumentar la síntesis de ARNm de Pin1. Por lo tanto, las dos proteínas podrían quedar atrapadas en un "círculo vicioso" de regulación. Pin1 hace que tanto él como Smad2 se asocien en ovillos neurofibrilares insolubles, lo que da como resultado niveles bajos de ambas proteínas solubles. Luego, Smad2 promueve la síntesis de ARN Pin1 para intentar compensar, lo que solo impulsa una mayor degradación y asociación de Smad2 con ovillos neurofibrilares. [44]
Señalización de TGF-β / Smad en la enfermedad renal
La desregulación de la señalización de TGF-B / Smad es un posible mecanismo patogénico de la enfermedad renal crónica . En los riñones, TGF-B1 promueve la acumulación de la matriz extracelular (MEC) aumentando su producción e inhibiendo su degradación, que es característica de la fibrosis renal . [45] La señal de TGF-B1 es transducida por los R-Smads Smad2 y Smad3, los cuales se encuentran sobreexpresados en los riñones enfermos. [46] Los ratones knockout para Smad3 muestran una progresión reducida de la fibrosis renal, lo que sugiere su importancia en la regulación de la enfermedad. [47] Por el contrario, la inhibición de Smad2 en las células renales (los knockouts de Smad2 completos son letales para el embrión) en realidad conduce a una fibrosis más grave, lo que sugiere que Smad2 actúa de forma antagónica a Smad3 en la progresión de la fibrosis renal. [48] A diferencia de los R-Smad, la proteína Smad7 se expresa de forma insuficiente en las células renales enfermas. Esta pérdida de inhibición de TGF-B da como resultado cantidades aumentadas de Smad2 / 3 activo, que contribuyen a la progresión de la fibrosis renal como se describió anteriormente. [49]
Notas
- ^ Las mutaciones locas se pueden colocar en una serie alélica en función de la gravedad relativa de la mejora del efecto materno de los alelos dpp débiles, lo que explica el nombre "madres contra dpp". [9]
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enlaces externos
- Proteínas Smad + en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .