La reducción de Wolff-Kishner es una reacción utilizada en química orgánica para convertir funcionalidades carbonilo en grupos metileno . En el contexto de la síntesis de moléculas complejas, se emplea con mayor frecuencia para eliminar un grupo carbonilo después de que haya cumplido su propósito sintético de activar un intermedio en un paso anterior. Como tal, no hay un retroceso obvio para esta reacción. Reportado originalmente por Nikolai Kischner en 1911 [1] y Ludwig Wolff en 1912, [2] se ha aplicado a la síntesis total de ácido escopadulcico B, [3] aspidospermidina [4] [5] y disidiólido.[6]
Reducción de Wolff-Kishner | |
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Lleva el nombre de | Ludwig Wolff Nikolai Kischner |
Tipo de reacción | Reacción redox orgánica |
Identificadores | |
Portal de química orgánica | wolff-kishner-reducción |
ID de ontología RSC | RXNO: 0000226 |
En general, el mecanismo de reacción implica en primer lugar la generación in situ de una hidrazona por condensación de hidrazina con el sustrato de cetona o aldehído. A veces, sin embargo, es ventajoso usar una hidrazona preformada como sustrato (ver modificaciones ). La etapa de determinación de la velocidad de la reacción es la desprotonación de la hidrazona por una base alcóxido para formar un anión diimida mediante una etapa concertada de protonación / desprotonación mediada por disolvente. El colapso de esta alquildiimida con pérdida de N 2 conduce a la formación de una alquilanión que puede ser protonada por el disolvente para dar el producto deseado.
Debido a que la reducción de Wolff-Kishner requiere condiciones muy básicas, no es adecuada para sustratos sensibles a las bases. En algunos casos, la formación de la hidrazona requerida no se producirá en los grupos carbonilo impedidos estéricamente, lo que evitará la reacción. Sin embargo, este método puede ser superior a la reducción de Clemmensen relacionada para compuestos que contienen grupos funcionales sensibles a los ácidos como los pirroles y para compuestos de alto peso molecular.
Historia
La reducción de Wolff-Kishner fue descubierta independientemente por N. Kishner [1] en 1911 y Ludwig Wolff en 1912. [2] Kishner descubrió que la adición de hidrazona preformada al hidróxido de potasio caliente que contiene una placa porosa platinizada triturada condujo a la formación de la correspondiente hidrocarburo. En 2013 se publicó una reseña titulada “Discapacidad, despotismo, desoxigenación: del exilio a miembro de la academia: Nikolai Matveevich Kizhner” que describe la vida y obra de Kishner [7].
Posteriormente, Wolff logró el mismo resultado calentando una solución etanólica de semicarbazonas o hidrazonas en un tubo sellado a 180 ° C en presencia de etóxido de sodio.
El método desarrollado por Kishner tiene la ventaja de evitar el requisito de un tubo sellado, pero ambas metodologías adolecían de falta de fiabilidad cuando se aplicaban a muchos sustratos con obstáculos. Estas desventajas promovieron el desarrollo del procedimiento de Wolff, en el que se implementó el uso de disolventes de alto punto de ebullición como etilenglicol y trietilenglicol para permitir las altas temperaturas requeridas para la reacción evitando la necesidad de un tubo sellado. [8] [9] Estas modificaciones iniciales fueron seguidas de muchas otras mejoras, como se describe a continuación.
Mecanismo
El mecanismo de la reducción de Wolff-Kishner ha sido estudiado por Szmant et al. [10] [11] [12] [13] Según la investigación de Szmant, el primer paso en esta reacción es la formación de un anión hidrazona 1 por desprotonación del nitrógeno terminal por MOH. Si se utilizan semicarbazonas como sustratos, la conversión inicial en la correspondiente hidrazona va seguida de la desprotonación. [2] Una variedad de datos mecánicos sugiere que el paso de determinación de la velocidad implica la formación de un nuevo enlace carbono-hidrógeno en el terminal del carbono en el anión hidrazona deslocalizado. Esta captura de protones tiene lugar de forma concertada con una abstracción inducida por disolvente del segundo protón en la terminal de nitrógeno. El hallazgo de Szmant de que esta reacción es de primer orden tanto en el ion hidróxido como en la cetona hidrazona apoya esta propuesta mecanicista. [14] Varias moléculas de solvente deben estar involucradas en este proceso para permitir un proceso concertado. Un análisis detallado de Hammett [10] de aril aldehídos, metil aril cetonas y diaril cetonas mostró una relación no lineal que los autores atribuyen a la complejidad del paso que determina la velocidad. Los sustituyentes que atraen levemente electrones favorecen la formación de enlaces carbono-hidrógeno, pero los sustituyentes que atraen mucho electrones disminuirán la carga negativa en el nitrógeno terminal y, a su vez, favorecerán una capa de solvatación más grande y más dura que dificultará la ruptura del enlace NH. La entropía negativa excepcionalmente alta de los valores de activación observados puede explicarse por el alto grado de organización en el estado de transición propuesto.
Además, se encontró que la velocidad de la reacción depende de la concentración del disolvente hidroxílico y del catión en el catalizador de alcóxido. La presencia de éter corona en el medio de reacción puede aumentar la reactividad del anión hidrazona 1 al disociar el par iónico y, por lo tanto, mejorar la velocidad de reacción. [13] El paso final de la reducción de Wolff-Kishner es el colapso del anión diimida 2 en presencia de una fuente de protones para dar el hidrocarburo a través de la pérdida de dinitrógeno para producir un anión alquilo 3 , que se somete a un proceso ácido-base rápido e irreversible. reacción con disolvente para dar el alcano. Taber obtuvo pruebas de este intermedio de alta energía mediante atrapamiento intramolecular. El resultado estereoquímico de este experimento fue más consistente con un intermedio de anión alquilo que con la posibilidad alternativa de un radical alquilo. [15] La fuerza impulsora general de la reacción es el desprendimiento de nitrógeno gaseoso de la mezcla de reacción.
Modificaciones
Muchos de los esfuerzos dedicados a mejorar la reducción de Wolff-Kishner se han centrado en una formación más eficiente del intermedio de hidrazona mediante la eliminación de agua y una velocidad más rápida de descomposición de la hidrazona al aumentar la temperatura de reacción. [8] [9] Algunas de las modificaciones más recientes proporcionan avances más significativos y permiten reacciones en condiciones considerablemente más suaves. La tabla muestra un resumen de algunas de las modificaciones que se han desarrollado desde el descubrimiento inicial.
Procedimiento original [1] [2] | Huang Minlon [16] | Barton [17] | Abarrotar [18] | Henbest [19] | Caglioti [20] | Myers [21] | |
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Reactivos | compuesto de carbonilo, 100% H 2 NNH 2 , Na o NaOEt | compuesto de carbonilo, 85% H 2 NNH 2 , KOH | compuesto de carbonilo, H 2 NNH 2 anhidro , Na | hidrazona preformada, KO t Bu | hidrazona preformada, KO t Bu | tosilhidrazona, donante de hidruro | compuesto de carbonilo, 1,2-bis ( terc -butildimetilsilil) - hidracina, Sc (OTf) 3 , KO t Bu |
Solvente | disolvente de alto punto de ebullición, p. ej., etilenglicol | disolvente de alto punto de ebullición, p. ej., etilenglicol | disolvente de alto punto de ebullición, p. ej., dietilenglicol | anh. DMSO | tolueno | THF | DMSO |
Temperatura | 200 ° C | 180-200 ° C (después de eliminar el agua y el exceso de hidracina) | 210 ° C | 25 ° C | 111 ° C | 66 ° C | 25 ° C |
Ventajas | procedimiento de un solo paso | tiempos de reacción reducidos, se pueden alcanzar temperaturas más altas, no es necesario usar anh. hidracina | permite la descarbonilación de sustratos estéricamente impedidos | procede a temperatura ambiente | no es necesaria la adición lenta de hidrazona | condiciones de reacción suaves, posibles con una variedad de agentes reductores | condiciones de reacción muy suaves |
Desventajas | tiempos de reacción prolongados (50-100 h) | destilación necesaria | duras condiciones de reacción | aislamiento de hidrazona y adición lenta necesaria | aislamiento de hidrazona necesario | es necesario el aislamiento de tosilhidrazona. el donante de hidruro puede actuar como base | síntesis de 1,2-bis ( terc -butildimetilsilil) - hidrazina necesaria |
Tolerancia de grupo funcional | no tolera ésteres, amidas, halógenos, grupos ciano y nitro | similar al procedimiento original | similar al procedimiento original | tolera amidas | mayor tolerancia a los sustituyentes α que sufrirían eliminación y enonas α, β insaturadas que experimentarían migración en las condiciones originales | tolera ésteres, amidas, sustituyentes ciano, nitro y cloro con NaBH 3 CN como fuente de hidruro, no tolera sustituyentes bromo y yodo primarios | no reportado |
Modificación de Huang Minlon
En 1946, Huang Minlon informó sobre un procedimiento modificado para la reducción de cetonas de Wolff-Kishner en el que el exceso de hidrazina y agua se eliminaba por destilación después de la formación de hidrazona. [16] [22] El efecto de disminución de la temperatura del agua que se produjo en la formación de hidrazona generalmente resultó en tiempos de reacción largos y condiciones de reacción duras incluso si se usó hidrazina anhidra en la formación de la hidrazona. El procedimiento modificado consiste en calentar a reflujo el compuesto de carbonilo en hidrato de hidrazina al 85% con tres equivalentes de hidróxido de sodio seguido de destilación de agua y exceso de hidrazina y elevación de la temperatura a 200 ° C. Pueden obtenerse tiempos de reacción significativamente reducidos y mejores rendimientos usando esta modificación. El informe original de Huang Minlon describía la reducción del ácido β - ( p -fenoxibenzoil) propiónico a ácido γ - ( p -fenoxifenil) butírico con un rendimiento del 95% en comparación con el rendimiento del 48% obtenido por el procedimiento tradicional.
Modificación de Barton
Nueve años después de la primera modificación de Huang Minlon, Barton desarrolló un método para la reducción de grupos carbonilo estéricamente impedidos. [17] Este método presenta una vigorosa exclusión de agua, temperaturas más altas y tiempos de reacción más largos, así como sodio en dietilenglicol en lugar de base de alcóxido. En estas condiciones, algunos de los problemas que normalmente surgen con las cetonas impedidas pueden aliviarse; por ejemplo, el grupo carbonilo C 11 en el compuesto esteroide que se muestra a continuación se redujo con éxito en las condiciones de Barton, mientras que las condiciones de Huang-Minlon no lograron efectuar esta transformación.
Modificación de cram
La adición lenta de hidrazonas preformadas al terc- butóxido de potasio en DMSO como medio de reacción en lugar de glicoles permite que la formación de hidrocarburos se lleve a cabo con éxito a temperaturas tan bajas como 23 ° C. [18] Cram atribuyó la mayor reactividad en DMSO como disolvente a una mayor concentración de base del terc- butóxido de potasio en este medio.
Esta modificación no se ha aprovechado en gran medida en síntesis orgánica debido a la necesidad de aislar sustratos de hidrazona preformados y de añadir la hidrazona durante varias horas a la mezcla de reacción.
Modificación Henbest
Henbest extendió el procedimiento de Cram refluyendo carbonilhidrazonas y terc- butóxido de potasio en tolueno seco. [19] La adición lenta de la hidrazona no es necesaria y se encontró que este procedimiento es más adecuado para compuestos carbonílicos propensos a reacciones secundarias inducidas por bases que la modificación de Cram. Por ejemplo, se ha encontrado que la migración de dobles enlaces en enonas α, β- insaturadas y la eliminación del grupo funcional de ciertas cetonas α- sustituidas es menos probable que ocurra en las condiciones de Henbest. [23]
Reacción de Caglioti
El tratamiento de tosilhidrazonas con reactivos donantes de hidruro para obtener los alcanos correspondientes se conoce como reacción de Caglioti. [20] [24] Las condiciones de reacción inicialmente reportados han sido modificadas y los donantes de hidruro tales como cianoborohidruro de sodio , triacetoxiborohidruro de sodio , o catecolborano pueden reducir tosylhydrazones a los hidrocarburos. [25] La reacción se desarrolla en condiciones relativamente suaves y, por lo tanto, puede tolerar una gama más amplia de grupos funcionales que el procedimiento original. Las reducciones con cianoborohidruro de sodio como agente reductor se pueden realizar en presencia de ésteres, amidas, sustituyentes ciano, nitro y cloro. Los sustituyentes bromo y yodo primarios son desplazados por hidruro nucleófilo en estas condiciones.
Varios artículos han estudiado el mecanismo de esta reducción y son posibles múltiples vías de reacción, dependiendo del pH de la reacción, el agente reductor utilizado y las propiedades electrónicas del sustrato. [26] [27] Una posibilidad, que ocurre en condiciones ácidas, incluye el ataque directo de hidruro del ión iminio 1 después de la protonación previa de la tosilhidrazona. El derivado de tosilhidrazina 2 resultante se somete posteriormente a la eliminación del ácido p -toluenosulfínico y se descompone mediante un intermedio de diimina 3 en el hidrocarburo correspondiente.
Se produce una ligera variación de este mecanismo cuando los efectos inductivos facilitan la tautomerización a la azohidrazona . La azohidrazina 4 transitoria puede luego reducirse al derivado 2 de tosilhidrazina y proporcionar el producto descarbonilado de forma análoga a la primera posibilidad. Este mecanismo opera cuando se utilizan donantes de hidruro relativamente débiles, como el cianoborohidruro de sodio . Se sabe que estos cianoborohidruro de sodio no son lo suficientemente fuertes para reducir las iminas , pero pueden reducir los iones iminio .
Cuando se utilizan donantes de hidruro más fuertes, se pone en funcionamiento un mecanismo diferente, que evita el uso de condiciones ácidas. El suministro de hidruro se produce para dar el intermedio 5, seguido de la eliminación del sulfinato metálico para dar el intermedio azo 6 . Este intermedio luego se descompone, con pérdida de gas nitrógeno , para dar el compuesto reducido. Cuando se utilizan donantes de hidruro fuertemente básicos tales como hidruro de litio y aluminio , entonces puede producirse la desprotonación de la tosilhidrazona antes de la administración del hidruro. El anión intermedio 7 puede sufrir un ataque de hidruro, eliminando un sulfinato de metal para dar el anión azo 8 . Este se descompone fácilmente en carbanión 9 , que se protona para dar el producto reducido.
Al igual que con la reducción original de Wolff-Kishner, la reacción de descarbonilación a menudo puede fallar debido a la formación fallida de la tosilhidrazona correspondiente. Esto es común para las cetonas estéricamente impedidas, como fue el caso de la amino cetona cíclica que se muestra a continuación. [28]
Se pueden emplear métodos alternativos de reducción cuando falla la formación de la hidrazona, incluida la reducción de tiocetal con níquel Raney o la reacción con trietilborohidruro de sodio .
Desoxigenación de compuestos carbonílicos α, β insaturados
Las α, β -carbonil tosilhidrazonas insaturadas se pueden convertir en los alquenos correspondientes con migración del doble enlace. La reducción procede estereoselectivamente para proporcionar el isómero geométrico E. [29]
Kabalka et al. Desarrollaron un método muy suave . que utilizaron un equivalente de catecolborano para reducir las tosilhidrazonas α, β- insaturadas. [30]
Djerassi y col. estudiaron el mecanismo de reducción de NaBH 3 CN de tosilhidrazonas α, β- insaturadas. Basándose en experimentos de marcaje con deuterio, llegaron a la conclusión de que la formación de alqueno se inicia mediante la reducción del hidruro del ión iminio seguida de la migración de doble enlace y la extrusión de nitrógeno, que se producen de forma concertada. [31] La transposición de diazenos alílicos como paso final en la transposición 1,3 reductora de tosilhidrazonas α, β insaturadas a alquenos reducidos también se puede utilizar para establecer estereocentros sp 3 a partir de diacenos alílicos que contienen estereocentros proquirales. La influencia del estereocentro alcoxi da como resultado una reducción diastereoselectiva de la tosilhidrazona α, β- insaturada. [32] Los autores predijeron que la transferencia diastereoselectiva del hidrógeno diazeno a una cara del alqueno proquiral podría aplicarse durante el reordenamiento suprafacial.
Modificación de Myers
En 2004, Myers y colaboradores desarrollaron un método para la preparación de N-terc -butildimetilsililhidrazonas a partir de compuestos que contienen carbonilo. [21] Estos productos se pueden utilizar como una alternativa superior a las hidrazonas en la transformación de cetonas en alcanos. Las ventajas de este procedimiento son unas condiciones de reacción considerablemente más suaves y una mayor eficiencia, así como la conveniencia operativa. La condensación de 1,2-bis ( terc- butildimetilsilil) -hidrazina con aldehídos y cetonas con Sc (OTf) 3 como catalizador es rápida y eficaz a temperatura ambiente. La formación y reducción de N-terc -butildimetilsililhidrazonas se puede realizar en un procedimiento de un solo recipiente con alto rendimiento.
El método recientemente desarrollado se comparó directamente con las condiciones de reducción estándar de Huang-Minlon Wolff-Kishner (hidrato de hidracina, hidróxido de potasio, dietilenglicol, 195 ° C) para la cetona esteroidea que se muestra arriba. El producto se obtuvo con un rendimiento del 79% en comparación con el 91% obtenido a partir de la reducción mediante un intermedio N-terc -butildimetilsililhidrazona.
Reacciones secundarias
La reducción de Wolff-Kishner no es adecuada para sustratos sensibles a las bases y, en determinadas condiciones, puede verse obstaculizada por un impedimento estérico que rodea al grupo carbonilo. Algunas de las reacciones secundarias más comunes se enumeran a continuación.
Formación de azina
Una reacción secundaria que se encuentra comúnmente en las reducciones de Wolff-Kishner implica la formación de azina por reacción de hidrazona con el compuesto de carbonilo. La formación de la cetona puede suprimirse mediante la exclusión vigorosa de agua durante la reacción. Varios de los procedimientos presentados requieren el aislamiento del compuesto de hidrazona antes de la reducción. Esto puede complicarse por una transformación adicional del producto de hidrazona en la correspondiente hidrazina durante la purificación del producto. Cram descubrió que la formación de azina se ve favorecida por la rápida adición de hidrazonas preformadas al terc- butóxido de potasio en dimetilsulfóxido anhidro. [18]
Reducción de cetonas a alcoholes por etóxido de sodio
La segunda reacción secundaria principal es la reducción de la cetona o aldehído al alcohol correspondiente. Después de la hidrólisis inicial de la hidrazona, el derivado de carbonilo libre se reduce mediante alcóxido a carbinol. En 1924, Eisenlohr informó que se observaron cantidades sustanciales de hidroxicodecalina durante el intento de reducción de Wolff-Kishner de trans-β -decalona. [33] En general, la formación de alcohol puede reprimirse mediante la exclusión de agua o mediante la adición de un exceso de hidracina.
Eliminación de Kishner-Leonard
Kishner señaló durante sus investigaciones iniciales que, en algunos casos, la sustitución α de un grupo carbonilo puede conducir a la eliminación dando lugar a hidrocarburos insaturados en condiciones de reacción típicas. Leonard luego desarrolló aún más esta reacción e investigó la influencia de diferentes sustituyentes α en el resultado de la reacción. [23] [34] Encontró que la cantidad de eliminación aumenta con el aumento del volumen estérico del grupo saliente. Además, las cetonas α -dialquilamino sustituidas generalmente dieron una mezcla de producto de reducción y eliminación, mientras que los grupos salientes menos básicos dieron como resultado la formación exclusiva del producto de alqueno.
La fragmentación de α, β- epoxi cetonas en alcoholes alílicos se ha extendido a un proceso sintéticamente útil y se conoce como reacción de Wharton . [35]
Escisión o reordenamiento de anillos tensos adyacentes al grupo carbonilo
Erman et al. Han observado el reordenamiento de Grob de los anillos tensos adyacentes al grupo carbonilo. [36] Durante un intento de reducción de Wolff-Kishner de trans-π -bromocanfor en las condiciones de Cram, se aisló limoneno como único producto.
De forma similar, puede producirse la escisión de anillos tensos adyacentes al grupo carbonilo. Cuando se sometió 9 β , 19-ciclo-5 α -pregnane-3,11,20-triona 3,20-dietilen cetal a las condiciones de Huang-Minlon, se observó un ensanchamiento del anillo en lugar de la formación del 11-desoxo-compuesto. [37]
Aplicaciones
La reducción de Wolff-Kishner es una herramienta eficaz en la síntesis orgánica. Por ejemplo, Ishibashi y colaboradores emplearon la modificación de Huang Minlon de la reducción de Wolff-Kishner como uno de los pasos finales en su síntesis de (±) -aspidospermidina. El material destilable se eliminó después de la formación de hidrazona a 160 ° C y luego se calentó a 210 ° C durante la noche. El grupo carbonilo que se redujo en la reducción de Wolff-Kishner fue esencial para los pasos anteriores de la síntesis. La amida terciaria fue estable a las condiciones de reacción y se redujo posteriormente con hidruro de litio y aluminio. [5]
Las amidas no suelen ser sustratos adecuados para la reducción de Wolff-Kishner, como se demuestra en el ejemplo anterior. Sin embargo, Coe y sus colaboradores descubrieron que una amida retorcida se puede reducir de manera eficiente en condiciones de Wolff-Kishner. [38] Los autores explican esta observación con el sesgo estereoelectrónico del sustrato que previene la formación de iones iminio “ anti-Bredt ” y, por lo tanto, favorece la expulsión de alcohol e hidrazona. La funcionalidad amida en este sustrato deformado se puede considerar como funcionalidades amina y cetona aisladas, ya que se evita la estabilización por resonancia debido a restricciones de torsión. El producto se obtuvo con un rendimiento total del 68% en un procedimiento de dos etapas.
En 2011, Pettus y Green redujeron un compuesto de carbonilo tricíclico utilizando la modificación de Huang Minlon de la reducción de Wolff-Kishner. [39] Varios intentos de descarbonilación de acetato alílico tricíclico que contenía cetona fracasaron y la funcionalidad acetato tuvo que ser eliminada para permitir una reducción exitosa de Wolff-Kishner. Finalmente, el alcohol alílico se instaló mediante oxiflumbración.
La reducción de Wolff-Kishner también se ha utilizado en una escala de kilogramos para la síntesis de un sustrato de imidazol funcionalizado. Se investigaron varios métodos de reducción alternativos, pero todas las condiciones probadas no tuvieron éxito. Se abordaron las preocupaciones de seguridad para una reducción de Wolff-Kishner a gran escala y se proporcionó un procedimiento altamente optimizado al producto con buen rendimiento. [40]
McIntosh y col. utilizaron un reordenamiento de diazeno alílico en su síntesis del fragmento C 21- C 34 de antascomicina B. [41] La hidrazona se redujo selectivamente con catecolborano y el exceso de agente reductor se descompuso con tiosulfato de sodio. Después, el producto de reacción bruto se trató con acetato de sodio y se calentó a reflujo en cloroformo para dar el isómero 1,4- syn .
Ver también
- Reducción de Clemmensen
- Reacción de Wharton
- Reacción de Shapiro
Referencias
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Otras lecturas
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- Lewis, DE La reducción de Wolff-Kishner y reacciones relacionadas. Descubrimiento y desarrollo ; Elsevier: Ámsterdam, 2019. ISBN 9780128157275 .