La xenobiología ( XB ) es un subcampo de la biología sintética , el estudio de la síntesis y manipulación de dispositivos y sistemas biológicos. [1] El nombre "xenobiología" deriva de la palabra griega xenos , que significa "extraño, extranjero". La xenobiología es una forma de biología que (todavía) no es familiar para la ciencia y no se encuentra en la naturaleza. [2] En la práctica, describe nuevos sistemas biológicos y bioquímicos que difieren del sistema canónico de ADN - ARN- 20 aminoácidos (ver dogma central de biología molecular ). Por ejemplo, en lugar de ADN o ARN, XB explora análogos de ácidos nucleicos , denominadosácido xenonucleico (XNA) como portadores de información. [3] También se centra en un código genético ampliado [4] y la incorporación de aminoácidos no proteinogénicos en proteínas. [5]
Diferencia entre xeno, exo y astrobiología
"Astro" significa "estrella" y "exo" significa "exterior". Tanto la exo como la astrobiología se ocupan de la búsqueda de vida naturalmente evolucionada en el Universo, principalmente en otros planetas de la zona habitable circunestelar . (Estos también se conocen ocasionalmente como xenobiología. [2] ) Mientras que los astrobiólogos se preocupan por la detección y el análisis de vida en otras partes del Universo, la xenobiología intenta diseñar formas de vida con una bioquímica diferente o un código genético diferente al del planeta Tierra. [2]
Objetivos
- La xenobiología tiene el potencial de revelar conocimientos fundamentales sobre biología y el origen de la vida . Para comprender mejor el origen de la vida, es necesario saber por qué la vida evolucionó aparentemente a través de un mundo de ARN temprano al sistema ADN-ARN-proteína y su código genético casi universal. [6] ¿Fue un "accidente" evolutivo o hubo limitaciones que descartaron otros tipos de químicas? Al probar "sopas primordiales" bioquímicas alternativas, se espera comprender mejor los principios que dieron origen a la vida tal como la conocemos.
- La xenobiología es un enfoque para desarrollar sistemas de producción industrial con capacidades novedosas mediante ingeniería mejorada de biopolímeros y resistencia a patógenos. El código genético codifica en todos los organismos 20 aminoácidos canónicos que se utilizan para la biosíntesis de proteínas. En casos raros, el aparato de traducción puede incorporar aminoácidos especiales como selenocisteína, pirrolisina o formilmetionina a las proteínas de algunos organismos. [7] Mediante el uso de aminoácidos adicionales de entre los más de 700 conocidos en bioquímica, las capacidades de las proteínas pueden alterarse para dar lugar a funciones catalíticas o materiales más eficientes. El proyecto financiado con fondos comunitarios Metacode [8], por ejemplo, tiene como objetivo incorporar la metátesis (una función catalítica útil hasta ahora desconocida en los organismos vivos) en las células bacterianas. Otra razón por la que XB podría mejorar los procesos de producción radica en la posibilidad de reducir el riesgo de contaminación por virus o bacteriófagos en los cultivos, ya que las células XB ya no proporcionarían células huésped adecuadas, haciéndolas más resistentes (un enfoque llamado contención semántica)
- Xenobiology ofrece la opción de diseñar un "cortafuegos genético", un nuevo sistema de biocontención, que puede ayudar a fortalecer y diversificar los enfoques actuales de biocontención. [2] Una de las preocupaciones de la ingeniería genética y la biotecnología tradicionales es la transferencia horizontal de genes al medio ambiente y los posibles riesgos para la salud humana. Una idea importante en XB es diseñar códigos genéticos y bioquímicos alternativos para que la transferencia horizontal de genes ya no sea posible. [9] Además, la bioquímica alternativa también permite nuevas auxotrofías sintéticas. La idea es crear un sistema biológico ortogonal que sería incompatible con los sistemas genéticos naturales. [10]
Enfoque científico
En xenobiología, el objetivo es diseñar y construir sistemas biológicos que difieran de sus contrapartes naturales en uno o más niveles fundamentales. Idealmente, estos organismos nuevos en la naturaleza serían diferentes en todos los aspectos bioquímicos posibles y exhibirían un código genético muy diferente. [11] El objetivo a largo plazo es construir una célula que almacene su información genética no en el ADN, sino en un polímero informativo alternativo que consta de ácidos xenonucleicos (XNA), diferentes pares de bases, utilizando aminoácidos no canónicos y una alteración codigo genetico. Hasta ahora se han construido celdas que incorporan solo una o dos de estas características.
Ácidos xenonucleicos (XNA)
Originalmente, esta investigación sobre formas alternativas de ADN fue impulsada por la cuestión de cómo evolucionó la vida en la tierra y por qué el ARN y el ADN fueron seleccionados por evolución (química) sobre otras posibles estructuras de ácidos nucleicos. [12] Dos hipótesis para la selección de ARN y ADN como columna vertebral de la vida son: o se favorecen bajo las condiciones de la vida en la Tierra, o estaban presentes coincidentemente en la química anterior a la vida y continúan utilizándose ahora. [13] Los estudios experimentales sistemáticos que apuntan a la diversificación de la estructura química de los ácidos nucleicos han dado como resultado biopolímeros informativos completamente nuevos. Hasta ahora se han sintetizado varios XNA con nuevos esqueletos químicos o grupos salientes del ADN, [3] [14] [15] [16] por ejemplo: ácido hexosa nucleico (HNA); ácido nucleico treosa (TNA), [17] ácido nucleico glicol (GNA) ácido ciclohexenil nucleico (CeNA). [18] La incorporación de XNA en un plásmido, que involucra 3 codones HNA, ya se logró en 2003. [19] Este XNA se utiliza in vivo (E coli) como plantilla para la síntesis de ADN. Este estudio, que utilizó un casete genético binario (G / T) y dos bases que no son de ADN (Hx / U), se extendió a CeNA, mientras que GNA parece ser demasiado extraño en este momento para que el sistema biológico natural se use como plantilla. para la síntesis de ADN. [20] Las bases extendidas que utilizan una cadena principal de ADN natural podrían, igualmente, transliterarse en ADN natural, aunque en un grado más limitado. [21]
Además de usarse como extensiones para las hebras de ADN molde, la actividad XNA se ha probado para su uso como catalizadores genéticos . Aunque las proteínas son los componentes más comunes de la actividad enzimática celular , los ácidos nucleicos también se utilizan en la célula para catalizar reacciones. Un estudio de 2015 encontró que varios tipos diferentes de XNA, sobre todo FANA (ácidos nucleicos 2'-fluoroarabino), así como HNA, CeNA y ANA (ácidos arabinucleicos) podrían usarse para escindir el ARN durante el procesamiento postranscripcional del ARN que actúa como XNA enzimas, de ahí el nombre XNAzymes. FANA XNAzymes también mostró la capacidad de ligar sustratos de ADN, ARN y XNA. [13] Aunque los estudios de XNAzyme aún son preliminares, este estudio fue un paso en la dirección de buscar componentes de circuitos sintéticos que sean más eficientes que los que contienen ADN y ARN homólogos que pueden regular ADN, ARN y sus propios sustratos, XNA.
Expandiendo el alfabeto genético
Si bien los XNA tienen estructuras principales modificadas, otros experimentos tienen como objetivo el reemplazo o la ampliación del alfabeto genético del ADN con pares de bases no naturales. Por ejemplo, se ha diseñado ADN que tiene, en lugar de las cuatro bases estándar A, T, G y C, seis bases A, T, G, C y las dos nuevas P y Z (donde Z significa 6- Amino-5-nitro3- (l'-pD-2'-desoxirribofuranosil) -2 (1H) -piridona, y P significa 2-Amino-8- (1-beta-D-2'-desoxirribofuranosil) imidazo [1 , 2-a] -1,3,5-triazin-4 (8H)). [22] [23] [24] En un estudio sistemático, Leconte et al. probó la viabilidad de 60 bases candidatas (con un rendimiento potencial de 3600 pares de bases) para una posible incorporación en el ADN. [25]
En 2002, Hirao et al. desarrolló un par de bases no naturales entre 2-amino-8- (2-tienil) purina (s) y piridina-2-ona (y) que funciona in vitro en la transcripción y traducción hacia un código genético para la síntesis de proteínas que contiene un aminoácidos. [26] En 2006, crearon 7- (2-tienil) imidazo [4,5-b] piridina (Ds) y pirrol-2-carbaldehído (Pa) como un tercer par de bases para la replicación y transcripción, [27] y posteriormente, Ds y 4- [3- (6-aminohexanamido) -1-propinil] -2-nitropirrol (Px) se descubrió como un par de alta fidelidad en la amplificación por PCR. [28] [29] En 2013, aplicaron el par Ds-Px a la generación de aptámeros de ADN mediante selección in vitro (SELEX) y demostraron que la expansión del alfabeto genético aumentaba significativamente las afinidades de los aptámeros de ADN por las proteínas diana. [30]
En mayo de 2014, los investigadores anunciaron que habían introducido con éxito dos nuevos nucleótidos artificiales en el ADN bacteriano, junto con los cuatro nucleótidos naturales, y al incluir nucleótidos artificiales individuales en los medios de cultivo, pudieron pasar las bacterias 24 veces; no crearon ARNm ni proteínas capaces de utilizar los nucleótidos artificiales. [31] [32] [33]
Polimerasas novedosas
Las polimerasas naturales no reconocen ni el XNA ni las bases no naturales . Uno de los principales desafíos es encontrar o crear nuevos tipos de polimerasas que puedan replicar estas construcciones nuevas en la naturaleza. En un caso una variante modificada del VIH - transcriptasa inversa se encontró que era capaz de amplificar mediante PCR un oligonucleótido que contiene un tercer par de bases tipo. [34] [35] Pinheiro y col. (2012) demostraron que el método de evolución y diseño de la polimerasa condujo con éxito al almacenamiento y recuperación de información genética (de menos de 100 pb de longitud) de seis polímeros genéticos alternativos basados en arquitecturas de ácidos nucleicos simples que no se encuentran en la naturaleza, los ácidos xenonucleicos . [36]
Ingeniería de código genético
Uno de los objetivos de la xenobiología es reescribir el código genético . El enfoque más prometedor para cambiar el código es la reasignación de codones poco utilizados o incluso no utilizados. [37] En un escenario ideal, el código genético se expande en un codón, por lo que se libera de su antigua función y se reasigna completamente a un aminoácido no canónico (ncAA) ("expansión de código"). Como estos métodos son laboriosos de implementar y se pueden aplicar algunos atajos ("ingeniería de código"), por ejemplo, en bacterias que son auxótrofas para aminoácidos específicos y en algún momento del experimento se alimentan con análogos isoestructurales en lugar de los aminoácidos canónicos. por lo que son auxótrofos. En esa situación, los residuos de aminoácidos canónicos en las proteínas nativas se sustituyen por los ncAA. Incluso es posible la inserción de múltiples ncAA diferentes en la misma proteína. [38] Finalmente, el repertorio de 20 aminoácidos canónicos no solo puede expandirse, sino también reducirse a 19. [39] Al reasignar pares de ARN de transferencia (ARNt) / aminoacil-ARNt sintetasa, se puede cambiar la especificidad del codón. Las células dotadas de tales aminoacil- [tRNA sintetasas] son capaces de leer secuencias de [mRNA] que no tienen sentido para la maquinaria de expresión génica existente. [40] La alteración de los pares codón: ARNt sintetasas puede conducir a la incorporación in vivo de los aminoácidos no canónicos en proteínas. [41] [42] En el pasado, la reasignación de codones se realizaba principalmente a una escala limitada. Sin embargo, en 2013, Farren Isaacs y George Church de la Universidad de Harvard informaron sobre el reemplazo de los 321 codones de parada TAG presentes en el genoma de E. coli con codones TAA sinónimos, demostrando así que las sustituciones masivas se pueden combinar en cepas de orden superior sin efectos letales. efectos. [43] Tras el éxito de este reemplazo de codones en todo el genoma, los autores continuaron y lograron la reprogramación de 13 codones en todo el genoma, lo que afectó directamente a 42 genes esenciales. [44]
Un cambio aún más radical en el código genético es el cambio de un codón triplete a un codón cuatrillizo e incluso pentapleto iniciado por Sisido en sistemas libres de células [45] y por Schultz en bacterias. [46] Por último, se pueden utilizar pares de bases no naturales para introducir nuevos aminoácidos en proteínas. [47]
Evolución dirigida
El objetivo de sustituir el ADN por XNA también se puede alcanzar por otra ruta, es decir, mediante la ingeniería del medio ambiente en lugar de los módulos genéticos. Este enfoque ha sido demostrado con éxito por Marlière y Mutzel con la producción de una cepa de E. coli cuyo ADN está compuesto por nucleótidos estándar A, C y G, pero tiene el análogo sintético de timina 5-clorouracilo en lugar de timina (T) en las posiciones correspondientes. de la secuencia. Estas células luego dependen del 5-clorouracilo suministrado externamente para su crecimiento, pero por lo demás se ven y se comportan como E. coli normal . Sin embargo, estas células todavía no son completamente auxotróficas para la base Xeno, ya que todavía están creciendo en timina cuando se suministra al medio. [48]
Bioseguridad
Los sistemas xenobiológicos están diseñados para transmitir ortogonalidad a los sistemas biológicos naturales. Un organismo (todavía hipotético) que usa XNA, [49] diferentes pares de bases y polimerasas y tiene un código genético alterado difícilmente podrá interactuar con formas naturales de vida a nivel genético. Así, estos organismos xenobiológicos representan un enclave genético que no puede intercambiar información con las células naturales. [50] La alteración de la maquinaria genética de la célula conduce a la contención semántica. De manera análoga al procesamiento de la información en TI, este concepto de seguridad se denomina "firewall genético". [2] [51] El concepto de cortafuegos genético parece superar una serie de limitaciones de los sistemas de seguridad anteriores. [52] [53] Una primera evidencia experimental del concepto teórico del cortafuegos genético se logró en 2013 con la construcción de un organismo recodificado genómicamente (GRO). En este GRO, todos los codones de terminación UAG conocidos en E. coli fueron reemplazados por codones UAA, lo que permitió la eliminación del factor de liberación 1 y la reasignación de la función de traducción UAG. El GRO mostró una mayor resistencia al bacteriófago T7, lo que demuestra que los códigos genéticos alternativos reducen la compatibilidad genética. [54] Este GRO, sin embargo, sigue siendo muy similar a su "padre" natural y no puede considerarse como un cortafuegos genético. La posibilidad de reasignar la función de gran número de tripletes abre la perspectiva de tener cepas que combinen XNA, nuevos pares de bases, nuevos códigos genéticos, etc. que no puedan intercambiar información con el mundo biológico natural. Independientemente de los cambios que conduzcan a un mecanismo de contención semántica en nuevos organismos, cualquier sistema bioquímico nuevo todavía debe someterse a un examen toxicológico. XNA, nuevas proteínas, etc. pueden representar nuevas toxinas o tener un potencial alérgico que debe evaluarse. [55] [56]
Asuntos regulatorios y de gobernanza
La xenobiología podría desafiar el marco regulatorio, ya que actualmente las leyes y directivas se ocupan de los organismos modificados genéticamente y no mencionan directamente los organismos modificados química o genómicamente. Teniendo en cuenta que no se esperan organismos de xenobiología reales en los próximos años, los responsables de la formulación de políticas tienen algo de tiempo disponible para prepararse para un próximo desafío de gobernanza. Desde 2012, los siguientes grupos han abordado el tema como una cuestión de gobernanza en desarrollo: asesores de políticas en los EE. UU., [57] cuatro Juntas Nacionales de Bioseguridad en Europa, [58] la Organización Europea de Biología Molecular, [59] y el Comité Científico de la Comisión Europea Comité de Riesgos Sanitarios Emergentes y Recientemente Identificados (SCENIHR) en tres dictámenes (Definición, [60] metodologías de evaluación de riesgos y aspectos de seguridad, [61] y riesgos para el medio ambiente y la biodiversidad relacionados con la biología sintética y las prioridades de investigación en el campo de la biología sintética . [62] ).
Ver también
- Auxotrofia
- Materia oscura biológica
- Plan de cuerpo
- Evolución dirigida
- Código genético ampliado
- Foldamer
- ADN de Hachimoji
- Tipos hipotéticos de bioquímica
- Definiciones de vida
- Análogo de ácido nucleico
- Hipótesis de la Tierra Púrpura
- Mundo de ARN
- Biosfera de las sombras
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enlaces externos
- XB1: Primera conferencia sobre xenobiología del 6 al 8 de mayo de 2014. Génova, Italia.
- XB2: Segunda Conferencia sobre Xenobiología del 24 al 26 de mayo de 2016. Berlín, Alemania.