Factor de ligando superfamilia miembro de necrosis tumoral 9 también conocido como 41BB ligando o 4-1BBL o CD137L es una proteína que en los humanos está codificada por el Tnfsf9 gen .
El 4-1BBL es un receptor de glucoproteína transmembrana de tipo 2 que se encuentra en las APC (células presentadoras de antígenos) y se une al 4-1BB (también conocido como CD137). El complejo 4-1BB / 4-1BBL pertenece a la superfamilia TNFR : TNF , [3] que se expresa en linfocitos T activados . [4]
Estructura del complejo 4-1BB / 4-1BBL
El complejo 4-1BB / 4-1BBL consta de tres 4-1BB monoméricos unidos a un 4-1BBL trimérico. Cada monómero 4-1BB se une a dos 4-1BBL a través de dominios ricos en cisteína (CRD). Se requiere la interacción entre 4-1BB y el segundo 4-1BBL para estabilizar sus interacciones. [5] El vínculo con 4-1BBL está compuesto en gran parte por aminoácidos de los bucles dinámicos de CRD2 y la hoja β de CRD3 de 4-1BB, según un estudio detallado de la unión entre 4-1BB y 4- Interfaz 1BBL. Los aminoácidos CRD2 (T61, Q67 y K69) interactúan con el bucle AA '(Y110 y G114) y el bucle intra-cadena H (Q227 y Q230) de 4-1BBL para formar varias interacciones de enlaces de hidrógeno. [6]
Aplicación a la inmunoterapia contra el cáncer.
Los estudios sobre el sarcoma Ag104A poco inmunogénico y el mastocitoma P815 extremadamente tumorigénico proporcionaron la primera prueba sistemática de que los anticuerpos anti-4-1BB tienen potentes efectos antitumorales. Se demostró que la administración de anti-4-1BB a ratones con los tumores mencionados anteriormente inhibe sustancialmente el crecimiento tumoral al aumentar la actividad de CTL. En los años venideros, más estudios verificaron y legitimaron el efecto de la señalización 4-1BB para inhibir el crecimiento tumoral. [7]
La interacción entre 4-1BB y 4-1BBL proporciona señales coestimuladoras a una variedad de células T , que pueden usarse para descubrir la inmunoterapia contra el cáncer. El complejo 4-1BB / 4-1BBL junto con una señal proporcionada por un receptor de células T puede proporcionar señales coestimuladoras a las células T CD4 + y CD8 + en ratones, lo que lleva a la activación de las células T CD4 + y CD8 + . La activación de las células T CD8 + es esencial en la inmunidad antitumoral. [3] El 41BB / 4-1BBL complejo con la ayuda de señales del receptor de células T pueden co-estimular CD28 humano - células T y desencadenar el aumento de CD28 - células T. A diferencia de la activación de las células T CD8 + , la proliferación de las células T CD28 - puede afectar negativamente el estado del cáncer y otras enfermedades. Por lo tanto, esta vía puede dirigirse a la inmunoterapia. [8]
Ver también
- CD137
Referencias
- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000125657 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ a b Cheuk AT, Mufti GJ, Guinn BA (marzo de 2004). "Papel de 4-1BB: ligando 4-1BB en inmunoterapia contra el cáncer" . Terapia génica del cáncer . 11 (3): 215-26. doi : 10.1038 / sj.cgt.7700670 . PMID 14671675 .
- ^ Lotze M (2001). Células dendríticas . Boston: Prensa académica. ISBN 0-12-455851-8.
- ^ Li Y, Tan S, Zhang C, Chai Y, He M, Zhang CW, et al. (Octubre de 2018). "Reticulación limitada de 4-1BB por ligando 4-1BB y el anticuerpo monoclonal agonista Utomilumab" . Informes de celda . 25 (4): 909–920.e4. doi : 10.1016 / j.celrep.2018.09.073 . PMID 30355497 .
- ^ Li, Yan; Tan, Shuguang; Zhang, Chang; Chai, Yan; Él, Mengnan; Zhang, Catherine W.-H .; Wang, Qihui; Tong, Zhou; Liu, Kefang; Lei, Yifan; Liu, William J. (octubre de 2018). "Reticulación limitada de 4-1BB por ligando 4-1BB y el anticuerpo monoclonal agonista Utomilumab" . Informes de celda . 25 (4): 909–920.e4. doi : 10.1016 / j.celrep.2018.09.073 . ISSN 2211-1247 .
- ^ Vinay, Dass S .; Kwon, Byoung S. (1 de mayo de 2012). "Inmunoterapia del cáncer con 4-1BB" . Terapéutica del cáncer molecular . 11 (5): 1062–1070. doi : 10.1158 / 1535-7163.MCT-11-0677 . ISSN 1535-7163 . PMID 22532596 .
- ^ Bukczynski J, Wen T, Watts TH (febrero de 2003). "Coestimulación de células T CD28-humanas por ligando 4-1BB" . Revista europea de inmunología . 33 (2): 446–54. doi : 10.1002 / immu.200310020 . PMID 12645943 .
enlaces externos
- 4-1BB + Ligand en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .