La aldehído deshidrogenasa mitocondrial es una enzima que en humanos está codificada por el gen ALDH2 localizado en el cromosoma 12 . [5] [6] Esta proteína pertenece a la familia de enzimas aldehído deshidrogenasa . La aldehído deshidrogenasa es la segunda enzima de la principal vía oxidativa del metabolismo del alcohol . Se pueden distinguir dos isoformas hepáticas principales de la aldehído deshidrogenasa, la citosólica y la mitocondrial , por sus movilidades electroforéticas , propiedades cinéticas y localizaciones subcelulares .[7]
ALDH2 |
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Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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4KWG , 1CW3 , 1NZW , 1NZX , 1NZZ , 1O00 , 1O01 , 1O02 , 1O04 , 1O05 , 1ZUM , 2ONM , 2ONN , 2ONO , 2ONP , 2VLE , 3INJ , 3inl , 3N80 , 3N81 , 3N82 , 3N83 , 3SZ9 , 4FQF , 4FR8 , 4KWF |
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Identificadores |
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Alias | ALDH2 , ALDH-E2, ALDHI, ALDM, familia de aldehído deshidrogenasa 2 (mitocondrial), miembro de la familia de aldehído deshidrogenasa 2 |
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Identificaciones externas | OMIM : 100650 MGI : 99600 HomoloGene : 55480 GeneCards : ALDH2 |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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| Chr. | Cromosoma 12 (humano) [1] |
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| Banda | 12q24.12 | Comienzo | 111,766,887 pb [1] |
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Final | 111.817.532 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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| Chr. | Cromosoma 5 (ratón) [2] |
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| Banda | 5 | 5 F | Comienzo | 121.566.027 pb [2] |
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Final | 121.593.824 pb [2] |
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Patrón de expresión de ARN |
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| Más datos de expresión de referencia |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • la actividad de transferencia de electrones • actividad oxidorreductasa • aldehído deshidrogenasa [NAD (P) + actividad] • aldehído deshidrogenasa (NAD +) actividad • NAD unión • actividad oxidorreductasa, que actúa sobre el aldehído o oxo grupo de donantes, NAD o NADP como aceptor • glyceraldehyde- Actividad 3-fosfato deshidrogenasa (NAD +) (no fosforilante)
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Componente celular | • exosoma extracelular • mitocondria • matriz mitocondrial
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Proceso biológico | • proceso catabólico del etanol • metabolismo • proceso metabólico del alcohol • oxidación del etanol • proceso metabólico de los carbohidratos • cadena de transporte de electrones
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | | |
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RefSeq (proteína) | | |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 12: 111,77 - 111,82 Mb | Crónicas 5: 121,57 - 121,59 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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La mayoría de los caucásicos tienen dos isoenzimas principales, mientras que aproximadamente el 50% de los asiáticos orientales tienen la isoenzima citosólica pero no la isoenzima mitocondrial. Una frecuencia notablemente más alta de intoxicación alcohólica aguda entre los asiáticos orientales que entre los caucásicos podría estar relacionada con la ausencia de una forma catalíticamente activa de la isoenzima mitocondrial. La mayor exposición al acetaldehído en individuos con la forma catalíticamente inactiva también puede conferir una mayor susceptibilidad a muchos tipos de cáncer . [8]
El gen ALDH2 tiene aproximadamente 44 kpb de longitud y contiene al menos 13 exones que codifican 517 residuos de aminoácidos. Excepto por el péptido señal NH2-terminal , que está ausente en la enzima madura, la secuencia de aminoácidos deducida de los exones coincidió con la estructura primaria informada de ALDH2 de hígado humano. Varios intrones contienen secuencias repetitivas Alu . Una secuencia similar a TATA (TTATAAAA) y una secuencia similar a CAAT (GTCATCAT) están ubicadas 473 y 515 pb, respectivamente, cadena arriba del codón de inicio de la traducción . [9]
La enzima codificada por el gen ALDH2 humano es una enzima tetramérica que contiene tres dominios; dos dominios de unión a dinucleótidos y un dominio de hoja beta de tres cadenas. El sitio activo de ALDH2 está dividido en dos mitades por el anillo de nicotinamida de NAD + . Adyacente al lado A (Pro-R) del anillo de nicotinamida hay un grupo de tres cisteínas (Cys301, Cys302 y Cys303) y adyacentes al lado B (Pro-S) están Thr244, Glu268, Glu476 y un agua ordenada molécula unida a Thr244 y Glu476. [10] Aunque existe un pliegue de Rossmann reconocible , la región de unión a coenzimas de ALDH2 se une a NAD + de una manera que no se ve en otras enzimas de unión a NAD + . Las posiciones de los residuos cerca del anillo de nicotinamida de NAD + sugieren un mecanismo químico por el cual Glu268 funciona como una base general a través de una molécula de agua unida. El nitrógeno amídico de la cadena lateral de Asn169 y el nitrógeno peptídico de Cys302 están en posición de estabilizar el oxianión presente en el estado de transición tetraédrico antes de la transferencia de hidruro . La importancia funcional del residuo Glu487 parece deberse ahora a interacciones indirectas de este residuo con el sitio de unión al sustrato a través de Arg264 y Arg475. [11]
Se pueden distinguir dos isoformas hepáticas principales de esta enzima, la citosólica y la mitocondrial , por sus movilidades electroforéticas , propiedades cinéticas y localizaciones subcelulares. El gen ALDH2 codifica una isoforma mitocondrial, que tiene una K m baja para acetaldehídos , y está localizado en la matriz mitocondrial; en contraste, el gen ALDH1 codifica la isoforma citosólica. [7]
La aldehído deshidrogenasa mitocondrial pertenece a la familia de enzimas aldehído deshidrogenasa que catalizan la transformación química de acetaldehído en ácido acético . La aldehído deshidrogenasa es la segunda enzima de la principal vía oxidativa del metabolismo del alcohol. Además, ALDH2 funciona como protector contra el estrés oxidativo. [12]
Metabolismo del etanol en humanos
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g.42421G> A, Glu504Lys |
ALDH2 |
12 |
Exón |
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SNPView humano |
671 |
671 |
671 |
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La mayoría de los caucásicos tiene dos isoenzimas principales, mientras que aproximadamente el 50% de los asiáticos orientales tiene una copia normal del gen ALDH2 y una copia variante (ALDH2 * 2, rs671) que codifica una isoenzima mitocondrial inactiva. En japonés nativo, esta variante de alelo ALDH2 codifica lisina en lugar de ácido glutámico en el aminoácido 487 y, por lo tanto, codifica un producto de proteína que es completamente inactivo en la metabolización del acetaldehído a ácido acético. [13] En la población japonesa en general, aproximadamente el 57% de los individuos son homocigotos para el alelo normal, el 40% son heterocigotos para el alelo variante y el 3% son homocigotos para el alelo variante. [13] Dado que ALDH2 se ensambla y funciona como un tetrámero y requiere que sus cuatro componentes estén activos para metabolizar el acetaldehído, los heterocigotos tienen muy poca actividad ALDH2. [14] En consecuencia, los individuos heterocigotos u homocigotos para el alelo anormal metabolizan el etanol a acetaldehído normalmente, pero metabolizan el acetaldehído de manera deficiente y, por lo tanto, son susceptibles a ciertos efectos adversos de las bebidas alcohólicas (es decir, que contienen etanol); estos efectos incluyen la acumulación transitoria de acetaldehído en sangre y tejidos; rubor facial (es decir, el "síndrome de rubor asiático"), urticaria , dermatitis sistémica y reacciones respiratorias inducidas por el alcohol como rinitis y exacerbación de la broncoconstricción del asma . [15] Los síntomas similares a reacciones alérgicas citados: a) no aparecen debido a la IgE clásica o reacciones inducidas por alérgenos relacionados con las células T, sino más bien a las acciones del acetaldehído para estimular la liberación de histamina , una probable causa mediadora de estos síntomas; b) ocurren típicamente entre 30 y 60 minutos después de la ingestión de bebidas alcohólicas; yc) ocurren en otros individuos asiáticos y no asiáticos que tienen serias deficiencias en la metabolización del etanol ingerido en lugar del acetaldehído a ácido acético o, alternativamente, que metabolizan el etanol demasiado rápido para el procesamiento de ALDH2. [15] [16]
Se ha demostrado repetidamente que una frecuencia notablemente más alta de intoxicación alcohólica aguda entre los asiáticos orientales que entre los caucásicos está relacionada con la actividad muy reducida de la variante de la isoenzima ALDH2 * 2. [7] Esta variante tiene un sitio de unión de coenzimas significativamente distorsionado. [17] [18] Durante los años 80 ha habido un aumento constante en el número de alcohólicos japoneses que logran superar su aversión al alcoholismo determinada genéticamente por los efectos dominantes de una mutación ALDH2 * 2. [19] Esta tendencia demuestra que, incluso entre los menos propensos a sucumbir al alcoholismo, existen presiones sociales para beber. [19]
Se ha demostrado que un activador de la actividad enzimática de ALDH2, Alda-1 (N- (1,3-benzodioxol-5-ilmetil) -2,6-diclorobenzamida), reduce el daño cardíaco inducido por isquemia causado por infarto de miocardio . [20]
Se ha demostrado que ALDH2 interactúa con GroEL . [21]